蒙女士时间 | 2021 ESMO Breast Cancer：CDK4/6抑制剂为年轻乳腺癌患者带...
乳腺癌被称为“女性的头号杀手”，是威胁女性生命安全的首要原因。全球性调研显示，每18名女性中就会有1名罹患乳腺癌[1]。近年来，乳腺癌年轻化现象越来越受到重视，而且年轻乳腺癌患者的肿瘤侵袭性更强、总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）更短、预后更差，造成了严重的健康负担。因此，年轻乳腺癌患者尚有极大的、亟待满足的治疗需求。
选择性细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET）等“内分泌 ”治疗模式，近年来成为乳腺癌治疗领域的“闪耀新星”，可以为HR /HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益。在今年的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌大会（2021 ESMO Breast Cancer）上，III期MONALEESA-7（ML-7）研究[2]基于既往优异的OS和PFS数据，进一步探索了CDK4/6抑制剂ribociclib联合ET及卵巢功能抑制（OFS）治疗，对不同年龄亚组（<40岁和≥40岁）绝经前晚期乳腺癌患者OS的影响。本期“蒙女士时间”栏目，将为大家带来本研究的最新数据，并特邀中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医院刘强教授点评研究进展，展望乳腺癌治疗美好未来。
Ribociclib治疗年轻乳腺癌效果更显著
本研究的目的，是进一步评估ML-7试验中，ribociclib ET OFS对比安慰剂 ET OFS两种治疗方法，分别对于不同年龄亚组（<40岁和≥40岁）的有效性和安全性。
年龄<40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位OS显著延长（51.3个月对40.5个月；HR，0.651；95%CI，0.431-0.983），相对死亡风险降低35%。
年龄≥40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，亦表现出OS改善的优势（58.8个月对51.7个月；HR，0.810；95%CI，0.617-1.065），相对死亡风险降低19%。
年龄<40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位PFS2（患者从随机分组到二线治疗后疾病进展或死亡的时间）显著延长（46.0个月对25.5个月；HR，0.588；95%CI，0.401-0.862）。
年龄≥40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位PFS2显著延长（43.6个月对32.7个月；HR，0.705；95%CI，0.555-0.894）。
年龄<40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位至首次化疗时间（TTC）显著延长（未达到对36.6个月；HR，0.649；95%CI，0.416-1.011）。
年龄≥40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位TTC显著延长（50.2个月对36.8个月；HR，0.693；95%CI，0.534-0.898）。
年龄<40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位无化疗生存期（CFS）显著延长（46.5个月对22.7个月；HR，0.582；95%CI，0.398-0.851）。
年龄≥40岁的患者，ribociclib ET OFS相较于安慰剂 ET OFS治疗，中位CFS显著延长（41.5个月对27.6个月；HR，0.679；95%CI，0.541-0.852）。
<40岁患者中，ribociclib ET OFS与安慰剂 ET OFS两组，停药患者比例分别为76.5%和90.9%；≥40岁患者中，二者比例分别为79.7%和90.8%。
<40岁患者中，ribociclib ET OFS与安慰剂 ET OFS两组，接受后续抗肿瘤治疗的比例分别为77.3%和75.0%；≥40岁患者中，二者比例分别为77.2%和79.2%。
<40岁患者中，ribociclib ET OFS与安慰剂 ET OFS两组，在研究出组后继续接受CDK4/6抑制剂治疗的比例分别为16.0%和27.5%；≥40岁患者中，二者比例分别为11.6%和25.7%。
安全性与先前发表的ML-7研究分析一致，且在不同年龄亚组中没有显著差异。
刘强 教授
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤医院执行副院长、普外科主任
乳腺外科主任、教授、研究员、博士生导师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
日本京都乳腺癌共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
广东省医学会外科分会乳腺疾病学组组长
对于乳腺癌患者而言，年轻并不意味着活力，相反年轻乳腺癌患者的预后要比年长女性更差。一项Cox回归分析结果显示，与50~59岁女性相比，年轻乳腺癌女性的特异性死亡率翻倍（HR，2.26；95%CI，1.81-2.82）[3]。此外，年轻女性乳腺癌的疾病侵袭性更强、生存期也更短[4]。现有的数据证明，在5年的内分泌治疗基础上加用OFS确实能改善这类年轻高危患者的预后，但是仍远远不够。
2018年刊登于Lancet Oncology的III期ML-7研究，证实了CDK4/6抑制剂ribociclib联合ET及OFS治疗，可以显著改善绝经前/围绝经期HR /HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。此后，ML-7研究不断验证了其良好的有效性和安全性——ribociclib ET OFS较安慰剂 ET OFS，显著延长了患者的OS、改善了患者的生活质量（QoL），使ribociclib成为首个在HR /HER2-绝经前或围绝经期晚期乳腺癌患者一线治疗III期研究中获得OS获益阳性结果的CDK4/6抑制剂[5,6]。
第43届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（2020 SABCS）上，ML-7研究更新了长期随访数据[7]，结果显示中位随访53.5个月，ribociclib ET OFS相比于安慰剂 ET OFS方案，中位OS分别为58.7个月和48.0个月（HR，0.76；95% CI，0.61-0.96），进一步验证了ribociclib ET OFS的长期有效性和安全性。
基于既往优异的研究数据，本次ESMO乳腺癌大会上进一步探索了ribociclib ET OFS治疗不同年龄亚组（＜40岁和≥40岁）乳腺癌患者的有效性和安全性。令人惊艳的是，ML-7长期随访研究中显著的OS获益在本研究的亚组分析中得到进一步验证，且在<40岁的年轻女性患者中尤其明显。尽管安慰剂组接受后续CDK4/6抑制剂治疗的患者比例较高，但OS获益在两个年龄亚组中都仍然很显著。本项ML－7研究的年龄亚组分析进一步证实了ribociclib对晚期乳腺癌患者的优异疗效和安全性，而对于预后更差的年轻女性患者可能效果更好，为这部分患者带来更多治疗选择、点燃新生希望。年轻女性和年长女性的生物学特征有所不同，未来有待更多基础和临床研究数据的积累及探索，来进一步明确“年轻女性”的定义和治疗方案的选择。
参考文献（向下滑动查看更多）
[1] Christina Fitzmaurice, et al. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2017: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncol. 2019 Dec 1; 5(12): 1749-1768.
[2] Yen-Shen Lu, et al. OVERALL SURVIVAL RESULTS BY AGE SUBGROUP FROM THE PHASE III MONALEESA-7 TRIAL OF PREMENOPAUSAL PATIENTS WITH HR /HER2− ADVANCED BREAST CANCER TREATED WITH ENDOCRINE THERAPY ± RIBOCICLIB. 2020 ESMO Breast Cancer.
[3] Anna L V Johansson, et al. Breast cancer-specific survival by clinical subtype after 7 years follow-up of young and elderly women in a nationwide cohort. Int J Cancer. 2019 Mar 15; 144(6): 1251-1261.
[4] Azim H, Partridge A. Biology of breast cancer in young women. Breast Cancer Res. 2014; 16: 427.
[5] Seock-Ah Im, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 2019; 381(4): 307-316.
[6] Harbeck N, et al. Health-related quality of life in premenopausal women with hormone-receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer treated with ribociclib plus endocrine therapy: results from a phase III randomized clinical trial (MONALEESA-7). Ther Adv Medical Oncol. 2020; 12: 1758835920943065.
[7] Tripathy D, et al. PD2-04-Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR /HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib. 2020 SABCS.
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*注：“蒙女士时间”栏目由中国医学论坛报与诺华肿瘤特别策划，栏目将按照时间线索，汇总梳理各年度重要的国内外会议中包括MONALEESA系列研究在内的最新临床进展，为广大读者传递乳腺癌诊疗方面的新观念、新进展，供该领域临床医生学习和参考。
*注：依维莫司、ribociclib及alpelisib尚未在中国获批乳腺癌适应证。本资料仅供医疗卫生专业人士学术参考，请勿分发或转发。
中国医学论坛报编辑 | 蔺磐 整理