治疗性癌症疫苗

癌症疫苗通常包括外源性给予选定的肿瘤抗原结合佐剂激活DC，或者使用DC本身制作疫苗，激活免疫系统，产生抗肿瘤免疫。
治疗性癌症疫苗的目的是刺激患者产生对特定肿瘤抗原的免疫，控制肿瘤生长，诱导肿瘤消退，根除最小的残留病灶。
成功的癌症疫苗的基本要素

  • 向DCs提供大量高质量的抗原

  • 最佳的DC激活

  • 诱导增强和持续的CD4+T辅助细胞和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)反应

  • 肿瘤微环境（TME）良好渗透性

  • 维持持久的肿瘤免疫

几种新考量

  • 用免疫检查点抑制剂逆转肿瘤诱导的免疫耗竭

  • 注射肿瘤相关抗原和佐剂激活DC细胞和效应T细胞

  • 含有肿瘤特异性抗原（TSA）自体DC疫苗

  • 原位疫苗（in situ vaccines，ISVs)，通过化疗、溶瘤病毒等诱导诱导肿瘤细胞死亡（ICD），提供肿瘤特异性抗原；或者注射免疫激活剂（IL-2、IL-7、STING激动剂等），激活肿瘤局部天然免疫和适应性免疫。

虽然sipuleucel-T 10年前获批，但是因为肿瘤细胞内在因素引起的耐药，以及全身免疫抑制引起的系统耐药，使得仅在晚期前列腺癌等有一定的效果。大多数的肿瘤疫苗临床研究，也是阴性结果。癌症疫苗的设计可能没有考虑到控制免疫忽视、排斥、抑制和逃逸的所有机制。因此，这些疫苗未能产生足够的T细胞数量，未能引起持久免疫所需的T细胞反应的持久性。
增加和扩展癌症疫苗的特异性

抗原特异性治疗性疫苗的成功在很大程度上取决于疫苗中抗原的性质。
多年来，共同的肿瘤抗原一直是疫苗靶向治疗的焦点。这些基因包括“自我抗原”，如癌症睾丸抗原、分化抗原和过表达的抗原，以及病毒来源的“非自我”抗原，如高危人类乳头瘤病毒(HPV)的E6和E7蛋白。
“新生抗原”是现在研究的焦点，包括肿瘤中产生的抗原，如编码区域的非同义体细胞突变（这种突变也统称为“突变体”）、人类内源性逆转录性病毒、发生在微卫星不稳定高肿瘤或翻译后修饰，如磷酸化、瓜氨酸化和糖基化。
新生抗原疫苗
在很大程度上，新生抗原平台的成功取决于肿瘤突变负荷(TMB)；也就是说，肿瘤组织中每兆碱基的突变数量。高TMB的肿瘤可能有相应数量的肿瘤排斥新抗原用于疫苗靶向，并对ICI有更好的反应。
但高TMB与高ICI相应并不总是一致，原因包括：肿瘤固有的耐药性机制；新生抗原的“质量”（即新生抗原诱导对肿瘤TH1细胞和/或CTL反应的能力）直接相关，这些特性包括：外源性、克隆分布、新生抗原的生物特性、以及在MHC-I和MHC-II分子的呈现，突变是否为驱动因素突变、T细胞受体亲和力等。
除了使用工具来预测新抗原的“质量”外，还可以通过使用高质量的原始组织材料、最小化覆盖范围损失、准确的HLA归类、鉴别抗原的血清学活性和蛋白质序列，以及包含MHC-II抗原来提高预测的准确性。
共有抗原疫苗
尽管新生抗原疫苗有许多优点，但共享抗原疫苗可能是低TMB候选者的一个更合适的选择。低TMB通常不是新生抗原疫苗的良好候选者。
常见癌症疫苗的种类及优缺点

肿瘤疫苗的几个常见种类见次条。
新概念：非抗原特异性的原位疫苗（ISVs）
尽管取得了一些成功，但选择抗原疫苗，特别是新抗原疫苗，仍存在一些缺点，如资源密集型的生产过程，无法涵盖所有免疫原性表位，以及对新出现的肿瘤表位无效等。
ISVs是抗原不可知疫苗，不是为单个突变体定制的，而是旨在改善内源性抗肿瘤反应。ISV的作用机制需要通过刺激先天免疫模式识别受体(PRRs)或APC上的其他激活受体在原位激活免疫细胞，诱导ICD，增强抗原递呈和使T细胞启动和/或记忆T细胞激活。
通常ISVs本身可以作为激活PRRs的药物。

  • BCG疫苗，可激活TLR2和TLR4，治疗非肌肉侵袭性膀胱癌

  • Imiquimod，一种合成TLR7和TLR8激动剂，用于治疗浅表基底细胞癌，超适应症用于转移黑素瘤。

  • FLT3L和CD40受体或CD40的激动剂，可以通过改善DC动员和增强增殖，以根除肿瘤和恢复对ICI的敏感性。虽然使用FLT3L进行单药治疗未能引起临床反应，但将FLT3L与其他联合已经取得了良好的效果。

  • 溶瘤病毒最近被引入来诱导局部和远离部位免疫的ISV药物。它们可以通过基因或化学方法进行操作，来表达免疫调节剂，如细胞因子、抗体和共刺激因子。由溶瘤病毒诱导的ICD释放肿瘤相关抗原，包括新抗原，并促进新抗原特异性T细胞的激活。Talimogene laherparepvec (TVec)是第一个也是唯一一种被FDA批准用于治疗晚期黑色素瘤的溶瘤病毒疗法，目前正在进行作为联合治疗的提高临床疗效的研究。其他为溶瘤病毒治疗开发的病毒包括柯萨基病毒、Newcastle disease virus、腺病毒、脊髓灰质炎病毒1型、呼肠孤病毒、牛痘病毒、麻疹病毒和流感病毒等。

  • 立体定向放射治疗是另一种ISV方法，它允许将低分离的无线电光束精确聚焦于肿瘤靶点，以诱导ICD并促进抗肿瘤反应。

  • 免疫激活细胞因子，如GM-CSF、IL-12、IL-15和IL-2，对增加有效的抗肿瘤T细胞和NK细胞反应非常重要，是很有前途的ISV，特别是在瘤内注射的情况下。选择性靶向IL-2R的激动剂((NKTR-214)和ALKS4230)正在进行临床实验。通过质粒DNA电穿孔，生物降解微球，腺病毒等对这些细胞因子进行瘤内递送。正在实体肿瘤研究的，如编码IL-12（MEDI1191）、OX40L（促进T细胞激活的共刺激蛋白）单药（NCT03323398）或结合mRNA编码的IL-23和IL-36γ（NCT03739931）。

总的来说，ISV可能是安全的非特异性疫苗形式，具有低脱靶毒性。它们有可能激发一种自发的免疫反应（自动免疫接种），同时增加对其他免疫疗法的反应能力，如ICI。
主要参考文献

  1. Ugur Sahin，Özlem Türeci .Personalized vaccines for cancer immunotherapy,Science . 2018 Mar 23;359(6382):1355-1360.

  2. Mansi Saxena et al, Therapeutic cancer vaccines, Nature Reviews Cancer,https://doi.org/10.1038/s41568-021-00346-0

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