药物合成工艺路线的评价和选择—化学制药工艺学11
基于事实和标准的合理分析和评价，能帮助我们做出更为理想的选择！
理想的药物合成工艺路线应该是①反应步骤最小化；②原辅料供应稳定；③化学技术可行；④生产设备可靠；⑤后处理过程简单化；⑥环境影响最小化；⑦兼顾收率/成本/经济效益；⑧规避所有专利问题。这也是药物合成工艺路线的评价标准。下面我们就结合实例，基于这七个标准来进行药物合成工艺路线的评价和选择。
1 艾瑞昔布的合成
艾瑞昔布由中国医科院药物研究所郭宗儒教授课题组与恒瑞医药集团合作自主研发的1.1类抗炎新药，于2011年5月获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准上市。拥有国际化合物专利，属于原研药。用于治疗类风湿关节炎、骨关节炎等疾病。
郭教授的合成路线（路线1）：以对甲磺酰基溴代苯乙酮为起始原料，经还原、N-烷基化、酰化、氧化和缩合反应，最终制备艾瑞昔布。改路线反应步骤较多，合成收率一般，并不适合做放大生产。
2 类固醇脱氢酶抑制剂AMG-221的合成
AMG-221是美国安进（Amgen）公司开发的1型11β-羟基类固醇脱氢酶抑制剂，用于治疗II型糖尿病。该药物具有两个手性中心，因此手性中心的构建和光学纯药品的获得方式是关键。
路线1的优点：原辅料（如降冰片基异硫氰酸酯）可以大量供应（参见评价标准①），主要缺点：光学纯产品需要手性色谱分离，设备投入大，分离效率低，成本高（参见评价标准④⑤⑦）。
路线2通过非对映异构体盐法拆分获得单一异构体降冰片基胺，引入第一个构型单一的手性中心。在Koga’s碱的存在下，对碘异丙烷反应得到单一异构体的AMG-221，引入第二个构型单一的手性中心。该路线缺点：手性锂试剂不能大量供应，且消耗量大（5-6 kg/kg 产品），成本较高（参见评价标准②⑦）。
路线3降冰片基硫脲用手性色谱拆分，引入第一个构型单一手性中心。在麻黄素（Ephedrine）的催化下，与碘异丙烷反应得最终产物AMG-221（单一异构体），引入第二个构型单一手性中心。主要缺点：手性色谱分离，成本高；麻黄素催化选择性较低（参见评价标准②④⑤⑦）。
路线4前两步采用路线1的策略，最后一步用BuLi和Koga’s碱原位形成手性锂试剂，高选择性的得到单一异构体产物。相比于前三条路线，该路线设备要求低（无需手性色谱）、产品收率高（不对称催化立体选择性高），因此被选做最终实际生产的工艺路线（参见评价标准④⑤⑦）。
3 维生素B6合成
上世纪60年代，国外研究出了维生素B6噁唑合成法，使其收率大大提高，垄断了国际市场。1984年，周后元院士避开已有的专利权项（参见评价标准⑧），发明了维生素B6合成的新工艺：关键体4-甲基-5-乙氧基噁唑合成法。该成果获得国家发明三等奖
原路线中关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑产率较低，且P2O5在反应过程中容易结块，不易操作。而修改后的路线，虽然反应步骤加了两步，且原子经济性较差（参见评价标准①⑥），但避免了P2O5的使用，操作更加简单，产率是原有路线的2倍（参见评价标准③⑤⑦）。可见“标准是死的，但人是活的”，很多时候我们需要根据实际情况具体评价和选择。
4 减肥药氯卡色林的合成
（参考文献Org. Process Res. Dev. DOI: 10.1021/acs.oprd.5b00144）
2012年6月27日，FDA正式批准了Arena制药公司的新减肥药lorcaserin(盐酸氯卡色林)上市，打破了长达 13 年未批准任何减肥药物的魔咒。lorcaserin是5-羟色胺2C受体激动剂（安慰剂），属中枢靶点减肥药，能够激动位于下丘脑POMC 神经上的5-HT2c受体从而起到抑制食欲，增加能量消耗的效果。同时该药物存在记忆力/注意力减退、抑郁症等严重的不良反应。
原合成路线反应步骤多，反应过程复杂，反应试剂昂贵、不稳定且不环保，提纯过程复杂，该路线总收率只有3.7%。
该路线缩短了合成步骤，但后处理过程复杂，导致总收率也只有7.2%。其中第二步需要催化剂使用量大，且需要无溶剂高温条件，存在安全隐患（催化剂AlCl3易燃）；第三步使用的硼化氢属于易燃易爆试剂。
研究者发现前两条改进路线存在一个共同的问题：产物七元环构建时所采用傅克反应的收率较低，催化剂使用量大且后处理操作复杂。该路线用中间体15，通过“一锅煮”串联反应（亲电加成+傅克烷基化），实现环合反应。分子内F-C烷基化反应，条件温和（110℃，二氯苯做溶剂）。该合成路线更为安全，高效。六步合成，路线简洁。反应原料廉价易得，总产率23.1%。相比而言，此合成路径更符合安全，经济，简洁的工艺要求，可用于大规模生产（参见评价标准①②③⑤⑥⑦）。