2020年肾脏病学研究进展总结
2020年肾脏病学研究进展总结
由我科各亚专业组撰写的年度肾脏病研究进展已陆续更新，受到国内外师长和同行们的关怀、鼓励和指导，感恩一路有您，现将主要内容概括如下：
一、原发性肾小球疾病
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IgA肾病：在致病机制方面，B细胞中TLR7高表达通过促进肾脏炎症和Gd-IgA1抗体的合成，加重肾病理损伤。在疾病进展方面，在持续性蛋白尿患者中，血尿水平与肾脏疾病进展独立相关，血尿缓解与IgAN患者肾脏转归的改善有关。炎症性肠病、高水平的尿基质金属蛋白酶7、小动脉补体C4d与IgAN患者进展风险增加相关。治疗方面，Stop-IgAN试验显示，未发现单独接受支持治疗和支持治疗联合免疫抑制剂的IgAN患者主要临床结果的差异。IgAN新兴治疗方向包括抗生素、粪便微生物群移植、益生菌以及靶向药物使用等。
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膜性肾病：发病机制方面，继PLA2R、THSD7A、外泌素1/外泌素2等膜性肾病相关抗原外，神经表皮生长因子样1蛋白（NELL-1）可解释部分PLA2R阴性的膜性肾病发病，Semaphorin 3B相关膜性肾病可能是儿童膜性肾病的独特亚型。治疗方面，2020年KDIGO草案中提出利妥昔单抗可作为部分膜性肾病患者的一线治疗。对于复发患者治疗方案的选择中，利妥昔单抗也是可以作为传统免疫抑制剂治疗失败时的选择之一。但STARMEN研究提示激素和环磷酰胺周期交替治疗原发性膜性肾病优于他克莫司和序贯治疗。
二、继发性肾小球疾病
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糖尿病肾病：发病机制方面，先天性免疫途径在DKD的发病机理和进程中具有重要作用。治疗方面，PRIORITY研究显示，在2型糖尿病和正常白蛋白尿患者中，尿蛋白组分类器CKD273的高风险评分与中位数2.5年内进展为微量白蛋白尿的风险增加相关，与临床特征无关。螺内酯不能阻止高危患者发展为微量白蛋白尿。SGLT2抑制剂现被用于维持肾功能，预防糖尿病肾病的终末期肾病、心力衰竭和心血管死亡。内皮素阻滞剂是另一种很有前景的治疗方法，可在进行容量保持安全性评估后应用。胰高血糖素样肽1受体激动剂正成为有效控制血糖、降低动脉粥样硬化性心血管疾病风险和保留肾小球滤过率的药物。
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狼疮性肾炎：2020年中国系统性红斑狼疮诊疗指南以及2020年欧洲抗风湿病联盟/欧洲肾脏透析移植协会的狼疮性肾炎指南均对LN的诊治进行了更新，一致推荐LN诱导缓解的目标是治疗12个月内达到临床完全缓解。2020年KDIGO指南在强调提高完全缓解率的同时，也指出患者的不良预后事件更多与药物尤其是糖皮质激素的不良反应相关。BLISS-LN研究表明在充分的标准治疗基础上，给予LN患者贝利尤单抗仍能带来额外获益。但CALIBRATE研究表明，与单独的B细胞耗竭相比，贝利尤单抗联合利妥昔单抗和环磷酰胺并没有改善临床疗效。
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抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎肾损害：危险因素方面，吸烟与AAV有关，尤其是MPO-ANCA阳性AAV。年龄>65岁和需要呼吸支持被证实是AAV伴肺出血死亡率的预测因素。治疗方面，PEXIVAS研究证实血浆置换不能降低严重抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者的死亡风险。MAINRITSAN研究发现，利妥昔单抗固定间隔重复给药在预防复发方面比硫唑嘌呤更有效，但利妥昔单抗减停后进行的随访观察发现复发速度加快。利妥昔单抗的最佳用药持续时间及生物标志物ANCA或CD19计数的作用仍存在争议。MAINRITSAN3研究结果表明与标准维持治疗相比，一年两次输注利妥昔单抗超过18个月的延长治疗与AAV复发率较低相关。
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血液系统相关肾损伤：在具有肾脏意义的单克隆免疫球蛋白病方面，研究发现与免疫球蛋白G引起的单克隆免疫球蛋白沉积相比，轻链引起的单克隆免疫球蛋白沉积中可检测到的致病性单克隆浆细胞的频率更高。在多发性骨髓瘤肾损伤治疗方面，与BD方案（硼替佐米 地塞米松治疗）相比，初始骨髓瘤型肾病不需要透析的患者使用C-BD方案（BD基础上加用环磷酰胺）对肾脏恢复无受益。尽管加强化疗能有效抑制致病性轻链，但肾脏恢复还会受到其他因素的影响，比如感染，血流动力学不稳定，药物毒性，增加化疗强度的发生率。因此,对这些年纪较大，虚弱，伴合并症患者来说，进行抗骨髓瘤疗效-毒性平衡的评估至关重要。
三、急性肾损伤
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COVID-19与AKI： AKI是其重要的并发症之一，病理生理机制包括病毒的直接作用和间接作用，COVID-19病毒可通过肾脏细胞表面的丰富的ACE2受体进入肾小管上皮细胞或足细胞，导致炎症反应、氧化应激、补体激活、内皮损伤、纤维化等参与AKI的发生发展，具体机制还有待进一步研究。大规模回顾性研究发现COVID-19相关AKI患者死亡率是没有合并AKI患者的3倍。目前公认的危险因素包括：高龄、基础疾病、机械通气、药物、基因多态性等。治疗方面对重症COVID⁃19 相关AKI、全身性炎性反应综合征（SIRS）、多器官功能障碍综合征、细胞因子风暴综合征等患者，及时开展血液净化等肾脏替代疗法具有非常重要的意义。积极监测肾功能、个体化液体管理、维持血流动力学稳定、避免肾毒性药物等综合化管理在COVID⁃19 相关AKI治疗中依旧适用。
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药物与AKI：一项前瞻性队列研究显示，住院期间发生AKI的患者出院后再次使用ACEi/ARB并没有增加AKI复发风险。出院后ACEi/ARB使用与否和全因死亡率、肾功能进展和心衰住院无明显相关性。Meta分析结果显示免疫检查点抑制剂相较于传统化疗并没有显著增加AKI风险。PRESERVE研究发现，虽然造影剂相关AKI（CA-AKI）与90天不良预后相关，但具有显著临床意义的CA-AKI的发生率仅占1.2%，CA-AKI并非介导造影前eGFR和不良预后之间的主要因素。CAR-T免疫疗法其AKI并发症也逐渐得到关注，需根据不同的治疗分析其独特的毒副反应，及时做好应对CAR-T相关AKI的准备。
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AKI生物标志物：尿液 [TIMP-2]·[IGFBP7] 水平的变化可辅助预测AKI进展，尿液趋化因子C-C基序配体14预测持续性AKI较传统生物标志物展现出更佳诊断效能。
四、血液透析
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血液净化技术治疗COVID-19患者：目前尚未建立共识。理论上有一定的治疗价值，如血液灌流可以清除炎症介质、DAMPs、PAMPs和SARS-COV-2病毒颗粒，血浆置换可以清除炎症介质和高凝相关蛋白，使用AN69膜或PMMA膜的CKRT可以吸附目标分子等。
02
AKI患者的KRT时机：START-AKI试验研究显示，在急性肾损伤的危重病人中，加速肾脏替代策略相比标准方案并未降低患者90天内死亡的风险。
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局部枸橼酸抗凝：RICH试验结果揭示，与肝素抗凝相比，枸橼酸抗凝能显著延长滤器寿命、减少出血风险，因为样本量不足，不具有足够的检验效能来验证枸橼酸抗凝能减少死亡。
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血浆置换：PEXIVAS 试验结果显示，对于严重ANCA相关性血管炎患者，血浆置换并不能降低死亡或ESKD的发生率，糖皮质激素减量治疗亦不劣于标准剂量方案。
05
容量管理：净超滤率在1.01-1.75ml/Kg/h可能与较低的死亡风险相关。较低的超滤速度可能容量控制不理想，患者仍处于 容量超负荷状态；较高的超滤速度可能导致低血压和脏器低灌注。这些均可能导致患者死亡风险增高。
五、腹膜透析
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ISPD实践建议：透析需以高质量为目标导向，而不仅仅以充分性为导向。
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ISPD AKI腹膜透析指南：腹膜透析治疗急性肾损伤愈加常见，多项证据表明腹透与其他治疗方法生存率相似。ISPD更新了AKI腹膜透析指南，提出关于腹透通路、透析溶液和透析处方的最新建议，并修订了溶质清除的目标。
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COVID-19对腹透患者的影响：腹膜透析患者的感染管理与所有其他患者相同。轻、中度PD患者可照常继续腹膜透析治疗，根据常规评估调整处方。多器官功能障碍需要生命支持的危重症患者，可以暂时转为自动腹膜透析或床边连续性肾脏替代治疗。如果继续使用PD，可能需要增加超滤量。
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腹膜纤维化：基础研究显示，脂肪来源的间充质干细胞具有抗炎及抗纤维化作用，可能为潜在治疗策略；SIRT1修饰的人脐带间充质干细胞通过减少腹膜炎症和抑制TGF-β/Smad3通路减轻腹膜纤维化；腹膜间皮细胞分泌的核心蛋白聚糖在腹膜透析和腹透相关性腹膜炎中可发挥抗纤维化特性。
六、 慢性肾脏病矿物质与骨异常（CKD-MBD）
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继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）：在SHPT的预防评估方面，国际透析预后与实践模式多中心临床研究（DOPPS）最新发现，尽管使用更多的活性维生素D和西那卡塞，血液透析启动前PTH升高仍能够预测透析后9-12个月的高PTH水平。更好地管理非透析慢性肾脏病患者PTH可能影响进入透析阶段后的结局，减少控制PTH药物的使用。在SHPT的治疗方面，DUET试验认为，新型静脉注射拟钙剂etelcalcetide可以较好的控制维持性血液透析的SHPT患者的iPTH，联合活性维生素D治疗有助于纠正低钙血症的发生，而联合口服钙剂可能有助于高磷血症的控制。
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血管钙化：CKD-MBD小鼠模型中，抑制组织非特异性碱性磷酸酶可防止动脉钙化。在CKD相关血管钙化的预测方面，基于联合microRNA和靶蛋白组预测血管钙化概率和严重程度的研究已经成功转化为临床应用技术。 在CKD相关心血管钙化的治疗方面，涌现出数种新型药物，硫代硫酸钠既往用于血液透析合并钙化性尿毒症小动脉病的患者，虽然其不能延缓腹主动脉钙化进程，但它对髂动脉和心脏瓣膜的钙化进程以及其他几项心血管功能参数有积极的影响。迪诺单抗是一种具有模拟骨保护素功能，直接拮抗RANKL的人源性单克隆抗体，能够干扰破骨细胞形成和存活。迪诺单抗在严重高转运性骨病中可能具有延缓冠状动脉钙化进展，并逆转骨量减少的临床效果。SNF472是一种静脉注射的肌醇六磷酸酯，是羟基磷灰石结晶的选择性抑制剂，可以抑制羟基磷灰石晶体的形成和发展，而羟基磷灰石晶体是血管钙化形成的最终共同途径，研究发现SNF472显著减轻了终末期肾病血液透析患者的冠状动脉钙化和主动脉瓣钙化的进展。未来治疗的靶点探索包括TDAG51(T细胞死亡相关基因51)、泛磷酸盐转运蛋白抑制剂EOS789等。
七、血管通路
新术式、新装置、新材料、生物工程新技术的应用持续涌现：药物涂层球囊血管成形术治疗功能障碍的自体血液透析动静脉瘘，首要终点，包括6个月内狭窄性病变优于标准球囊血管成形术，安全性方面， 30天内与通路相关的严重不良事件方面不差于标准球囊血管成形术。此外，VasQ内瘘血管支撑装置可提高自体动静脉内瘘功能通畅性；皮下植入血管外装置av-Guardian有助于对成熟AVF安全钝针穿刺；即穿型血管移植物（InnAVasc Graft）有望减少穿刺相关并发症，并可进行早期/即刻穿刺，减少导管使用时间；新型材料丝素蛋白聚氨酯血管移植物有望成为目前人工血管动静脉内瘘主要材料聚四氟乙烯的替代者；人无细胞血管Biotube展现出在透析通路中的应用前景。
2020年是特殊的一年，新冠疫情席卷全球，改变了每个人的生活。面对疫情，全体中国人民同甘共苦，共克时艰，一方有难，八方支援。中国医务人员以白衣为甲，逆行出发。虽然我国取得了阶段性胜利，但抗疫战斗仍在继续。弘扬抗疫精神，携手并进，创造健康美好生活的同时，开拓属于我们的辉煌肾脏病事业。
（参考文献请参阅研究进展各章节）
文字 | 袁杨刚、毛慧娟、张莉、王宁宁、张波、邢昌赢
编辑 | 李畅 徐玮