穿透式FLASH质子治疗的注意事项(一)：原理、优势、危及器官保护效应
在肿瘤的放射治疗中，质子治疗是一种先进而有效的治疗方式，也在不断地得到推广和应用。随着质子治疗的逐渐普及，研究人员发现传统质子治疗存在布拉格峰定位的不确定性、体内剂量分布验证的困难性、靶区外扩的使用及线性能量传递(LET)和相对生物学效应(RBE)的不确定性等问题。
一种特殊的质子治疗模式—穿透式FLASH质子治疗(shoot-through FLASH proton therapy)，开始受到越来越多的关注。在穿透式FLASH中，质子束有足够的能量到达患者的远端出口。由于正常组织在肿瘤近端和远端均有FLASH保护效应，可以制定满足当前计划约束的放疗计划，并避免有关RBE的问题。穿透式FLASH质子治疗可能是一种值得进一步探索的治疗方式。它将消除目前质子治疗中一些不确定性的来源。另外，由于束流穿透患者并照射到远端放置的成像探测器上，这可能会成为一种实用的治疗验证方法。在目前的质子加速器技术下，该种治疗方式可以用于神经、头颈和胸椎等肿瘤。对于腹部和盆腔等肿瘤，还需要更高的质子能量。
日前，来自荷兰马斯特里赫特放射肿瘤科的研究人员针对穿透式FLASH质子治疗的原理及优势进行了分析研究，举例说明了穿透式FLASH对近端及远端正常组织的FLASH保护效应，并探讨了该种治疗模式需要关注的一些重点问题。原文发表于Physics in Medicine & Biology杂志上。联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。
在外照射放疗(EBRT)中，辐射对正常组织的损伤是一个主要问题。传统的方法是使用时间剂量分次(dose fractionation)和空间剂量调制(dose modulation)。剂量分次是基于这样一个概念，即正常组织受到的辐射损伤比癌细胞要少。最近研究人员提出的一个概念也符合这一假设，即FLASH治疗。FLASH治疗使用超高的剂量率(超过30 Gy/s)，超过目前临床使用的剂量率约100~1000倍。大多数放疗设备采用脉冲束流，除了平均剂量率外，脉冲结构和总照射时间也起着重要作用。
与常规放疗相比，FLASH治疗似乎对肿瘤有着相同的杀伤作用，而正常组织对高剂量率的反应明显低于常规临床剂量率。最近的一篇综述报道了FLASH对正常组织的保护作用，范围约为1.4~1.8。FLASH保护效应目前缺乏可靠的生物学和物理学解释，需要更多的工作来阐明涉及的各种机制。
由于高剂量率的电子束很容易实现，目前大多数关于电子束剂量保护效应的证据已被发现。由于打靶热量限制，高剂量率的光子束实现起来要困难得多。FLASH也可以用于质子束，但需要对现有的临床回旋加速器/同步加速器技术进行技术修改。到目前为止，几乎所有的证据都来自于动物实验，但也有一小部分电子束的早期人体试验证据。FLASH可以在引起正常组织同等级别毒性反应的情况下，实现对肿瘤组织更高的照射剂量，或在保持相同的肿瘤局部控制率的同时降低正常组织的毒性反应。由于治疗过程可以在很短的时间内完成(亚秒)，从理论上讲肿瘤运动可能也不再是一个大问题。
质子束和FLASH
该项研究重点研究了FLASH质子束。质子治疗相比于现代光子和电子放疗具有一定的优势：改善了肿瘤远端的正常组织受照剂量，免疫系统的差异调制，增加的LET和肿瘤处的RBE，较低的正常组织积分剂量。
与此同时，质子治疗也存在一些潜在的缺点：由于远端布拉格峰位置的不确定性，靶区勾画时需要使用较大的靶区外扩，并且还需要鲁棒性计划来减少器官运动的影响。与高能光子束相比，质子剂量分布对由日常解剖结构变化和空腔填充引起的光束路径中任何地方的密度和介质变化表现出更大的敏感性。对于深部肿瘤，质子束半影区通常会超过光子束半影区。此外，射程移位器还会显著地造成光束横向扩散，特别是低能量质子束。为了部分补偿这种束流扩散，一些束流传输系统已经实施了复杂的束流微调准直器。对于相似的剂量分布，肿瘤和正常组织中LET和RBE的分布可能存在相当大的差异。另外，从光子CT图像中获得质子阻止本领也存在一定的不确定性。
基于上述的这些问题，对质子束进行射程验证是有必要的，但到目前为止几乎从未实施过。
当前的质子治疗情况下，质子束会在患者体内停止，从而获得比光子放疗更有利的条件。然而，这就排除了使用位于患者身后的成像板来利用穿透束中包含的信息来验证束流传递的可能性，而这在光子放疗中是可能的。
这个相当长的问题列表表明，需要进一步改进和新颖的想法，而探索FLASH质子治疗的优点可能会发现更多的好处。大多数现代医用质子加速器可以很容易地达到FLASH照射所需要的剂量率。常规的束流射程移位器和微调器可能太慢，无法处理非常短的辐照时间，但如脊形滤波器等其他解决方案可能会有效地解决这个问题。
近期发表的一些论文中探讨了FLASH质子照射在动物模型中的应用。宾夕法尼亚大学的研究人员利用高能质子束研究了对正常肠道组织和胰腺细胞侧翼肿瘤的影响。他们发现正常肠道组织中质子FLASH照射对肠道隐窝的再生明显好于常规质子照射，但比没有照射的对照组差。有趣的是，他们发现FLASH照射和不照射在肠道纤维化的发展上没有显著差异，而常规的质子照射会导致实质性的纤维化。在侧翼肿瘤模型中，他们观察到FLASH照射和常规照射下的肿瘤累积生长延迟相同。这些研究以及其他许多将很快出现的研究，对于促进FLASH照射转化为临床实践是非常有希望的。详情请见质子中国往期报道《质子FLASH治疗：杀伤肿瘤同时更好的保护正常组织》。
质子穿透式FLASH
到目前为止，在电子辐照的动物研究中报道的FLASH保护效应在1.4到1.8之间。在质子FLASH照射中，对于肠隐窝再生的正常组织保护因子高达8，而对于辐射诱导的肠纤维化甚至更高的结果也已被报道。目前，尚不清楚质子FLASH是否以及为什么会比电子或光子表现出更明显的保护效应。
基于上述常规质子治疗的不足之处，加上FLASH照射对健康组织的保护作用，促使研究人员考虑另一种质子治疗的方式--穿透式FLASH。常规的质子治疗方式是将布拉格峰定位在靶区内，并会对靶区进行一定的外扩，而这种概念将会被摒弃，由穿过患者的质子束所取代。这将有效地将布拉格峰远端定位在患者体外。由于难以准确定位小动物体内的布拉格峰，这一原理已经在临床前的研究中被频繁地使用。图1说明了这一原则背后的基本原理。左图显示了常规质子照射在肿瘤中的深度剂量分布，使用扩展布拉格峰模式。对于单个射野，表面剂量很容易达到50%或以上。通常，会采用来自多个方向的射野布局来分散剂量，以达到降低周围正常组织剂量的效果。FLASH的保护作用将影响近端正常组织的“有效剂量”。为便于讨论，假定剂量调制(或保护)系数约为2。研究人员在这里假设的绝对数字对讨论来说并不是很重要，只要不是太小就行。除了在治疗边缘，远端正常组织接受的剂量很少。由于治疗边缘可假定主要由正常细胞组成，考虑到治疗边缘的剂量保护效应，图1还显示了“有效剂量”的假想曲线(点状曲线)。研究人员表示，真正的FLASH效应在边缘区域(margin regions)需要详细的研究。
图1 两幅图中患者的肿瘤及其靶区外扩均用垂直线示意。左图：典型的质子扩展布拉格峰(实线曲线)和近端正常组织FLASH的保护作用(虚线曲线)，及包括假设治疗边缘组织(点状曲线)。右图：穿透式FLASH质子束在近端和远端均有保护作用，在治疗边缘区无或有保护作用(虚线与点状曲线)。这个例子相当于350 Mev的质子穿透50 cm厚的患者身体，也相当于275 Mev的光束穿透30 cm厚的患者身体，结果是导致大致相同的剂量梯度。
图1的右图展示了穿透式FLASH的原理：当质子束有足够的能量完全穿透患者时，典型的深度剂量剖面会沿着倾斜的方向向上，靠近位于患者体外的布拉格峰。这个区域的剂量梯度取决于质子能量和患者身体厚度。如此，近端和远端区域的正常组织都将受到FLASH保护，与此同时，多个方向的射野布局被应用来分散正常组织的剂量。只要不超过正常组织中的耐受剂量，穿透式FLASH可能会提供相当大的优势之处，这部分待以后讨论。瑞士PSI研究所和荷兰阿姆斯特丹癌症中心近期发表的论文显示，大多数FLASH假想计划中的剂量或剂量率分布并没有考虑到所有重要正常组织损伤的减少，这些研究只是第一步，也是必要的步骤，但FLASH保护因子将是FLASH治疗成功的重要决定因素。
上面提到的论文中探讨了一些头颈部和肺癌患者的质子穿透概念，重点关注剂量、剂量率和时间问题。
接下来，小编将为大家带来穿透式FLASH质子治疗的FLASH保护因子、照射模式、避免RBE和LET的不确定性以及剂量验证等内容，敬请期待。(质子中国 编辑报道)
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