PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗肿瘤会产生哪些免疫相关不良反应？
随着研究的不断证实，免疫疗法已成为肿瘤治疗的重要组成部分，甚至在某些癌症类别里成为一线主要治疗药物。但大家需要注意的是，并不是所有癌症人群免疫治疗都会有效果，以及免疫治疗同样会有副作用会产生不良反应，如果不予以重视任其发展可能还会危及生命。
今天将介绍PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂会带来哪些免疫相关的不良反应（irAE）。
注：
PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂通过增强免疫系统的活性达到抗肿瘤的效果，但同时也可能会影响到正常器官，从而产生一些副作用，这些副作用就被称为免疫相关不良反应。
1、胃肠道炎症
腹泻是接受纳武单抗治疗的患者常见的免疫相关不良反应，发生率约为10％-13％，不过所有免疫药物严重级别的胃肠道免疫相关不良反应的发生率均低于1％[1]。
若患者只是轻微的稀液状大便且频率每天少于4次，只属于1级，可以进行密切观察或是根据医生建议服用止泻药物，但若腹泻程度已严重影响到日常生活，或是出现严重腹痛粪便中带有血液、出现腹膜征等症状，则属于2级以上级别。
根据NCCN指南[2]，2级以上的免疫相关性腹泻和结肠炎都需要先暂停免疫药物而不仅仅只是减量，因为继续使用药物会导致症状加重甚至增加发生肠穿孔的风险（虽然发生率不高）。
2、肺炎
在纳武单抗或派姆单抗治疗期间，任何级别肺炎的发生率约为3％，严重级别的发生率约为1％，使用阿替利珠单抗治疗的患者肺炎发生率较小，任何级别的发生率约为1％，严重级别的发生率＜1％。虽然免疫相关性肺炎发生率低，但有一定致死率。
相较于其他癌症，非小细胞肺癌患者更易发生免疫相关性肺炎，且有研究提示，在真实 临床中，免疫相关性肺炎的发生率似乎更高，所以更应该得到重视，2级肺炎已经会影响日常生活，需要药物干预治疗，3级及以上会累及所有肺叶或＞50％的肺实质，个人自理能力受限，甚至出现呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征等，需要及时紧急干预治疗。
3、心肌炎
免疫性心肌炎的发生率仅有0.27％-1.14％，但致死率高达44.4％-65.6％。
对于本身患有自身免疫性疾病、有潜在的心血管疾病或是既往使用过心脏毒性药物等的患者，在使用免疫抑制剂治疗时更应提高警惕。
多数心肌炎发生时间在首次用药的前6周，这段时间可以将心电图、心肌酶等作为检查项目随时监测。一旦出现心肌炎，需要紧急住院接受治疗。
4、肝炎
纳武单抗治疗后天冬氨酸转氨酶 (AST) 或丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平升高的发生率为 4% 至 5%。在接受派姆单抗或阿特珠单抗治疗的患者中，这种 AST 或 ALT 水平升高的发生率约为 2%。免疫检查点抑制剂相关的肝脏毒性主要就表现为AST或ALT的升高。虽然少见，但也有过爆发性肝炎甚至死亡的病例报道。
另外，在皮肤上可能还会出现瘙痒和皮疹，瘙痒、皮疹也是纳武单抗治疗期间常见的irAE，发生率约为13％，严重级别的发生率约为2％，帕博利珠单抗此类不良反应的发生率最低；
在内分泌系统中，主要表现为甲状腺功能减退症，内分泌系统中严重级irAE的发生率≤2％；
在肾脏上，任何级别肾炎的发生率都非常低（低于1%）。有急性肾功能衰竭和仅使用纳武单抗治疗的肾功能衰竭的报告。
虽然免疫相关不良反应相较于普通的例如疲劳、厌食等不良反应发生率要低，严重级别的发生率更低，但若患者一旦出现很可能会危及生命，所以进行免疫治疗的患者应该做到自我管理，关注自己身体发出的讯号，如果出现不寻常的新症状务必要及时告知医生，多与医生或专业人士沟通等，这样可以有效降低严重不良反应的发生率。
北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科根据临床数据统计分析，总结了在采用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的过程中，不同器官出现不良反应时可能会产生症状[3]：
如果采用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗的患者出现以上症状应提高警惕，及时咨询主治医生。但需要注意的是，这些症状并不包含所有，在治疗期间，只要出现持续性的不适都要及时就医，以免延误病情。
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参考文献
[1] Wang P F, Chen Y, Song S Y, et al. Immune-related adverse events associated with anti-PD-1/PD-L1 treatment for malignancies: a meta-analysis[J]. Frontiers in pharmacology, 2017, 8: 730.
[2] Management of Immuotherapy-Related Toxicities. NCCN Guidelines Version 2.2019.
[3] 北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科