【文献快递】手术切除与立体定向放射外科治疗对单发脑转移瘤患者局部复发和生存的影响:系统综述和荟萃分析

《British Journal of Neurosurgery》 杂志2021年8月 25日在线发表智利的Lucas González, Sebastián Castro, Eduardo Villa,等撰写的《手术切除与立体定向放射外科治疗对单发脑转移瘤患者局部复发和生存的影响:系统综述和荟萃分析。Surgical resection versus stereotactic radiosurgery on local recurrence and survival for patients with a single brain metastasis: a systematic review and meta-analysis 》（doi: 10.1080/02688697.2021.1950623.）。

背景:

脑转移瘤(BM)是成人最常见的颅内肿瘤。对于寡脑转移瘤患者，可以进行手术切除(SR)或立体定向放射外科(SRS)治疗。比较两种治疗方法的证据有限。

目的:

比较SR与SRS在寡脑转移瘤患者的局部复发(LR)和总体生存(OS)方面的差异，并进行系统综述和meta分析。

方法:

使用Medline、Clinicaltrials.gov、Embase、Web of Science、Sciencedirect、CINAHL、Wiley Online Library、Springerlink和LILACS数据库，根据PRISMA指南对文献进行系统综述。根据纳入和排除标准选择研究后，根据GRADE量表进行数据提取和文献分析。定量分析采用随机效应模型。数据在森林样地和漏斗图上进行综合和评价。

结果:

两项随机临床试验、四项队列研究和一项病例对照研究符合我们纳入定性分析的标准。后续没有一个被排除在外。总共纳入614例单发转移瘤患者。研究具有高度异质性。对影响结果的多个显著变量进行了标记。荟萃分析显示，两组患者的生存期差异无统计学意义(HR, 1.10;95% CI, 0.75-1.45)或LR (HR, 0.81;95%可信区间,0.42 - -1.20)。

讨论：

许多关于在小的SBM患者中SRS和SR的作用的研究已经完成，但根据一些临床指南，仍不清楚一种技术是否优于另一种技术。自从Bindal等人提出了第一个研究系列，展示了在OS方面使用SR比SRS具有优势，已经时过境迁（much water has flown under the bridge.）。尽管Patchell等人显示与单独SR治疗相比，SR联合WBRT有显著的好处，由于OS没有明显变化，对于是否在治疗单发转移或寡转移时使用WBRT联合SRS仍没有共识。重要的是考虑LR和神经系统相关死亡的可能改善，而另一方面，晚期毒性可能影响认知结果。

关于研究选择，我们检索了截至2021年5月的相关研究。确定的研究数量和纳入的研究数量之间存在很大差异。数据库检查需要广泛，因为没有脑转移瘤的MeSH，然后，由于纳入标准，数量迅速减少，如图1所示。只有7项主要的比较研究达到了标准，这可能与神经肿瘤学临床研究的方法学困难有关，考虑到为了达到最初的估计入学人数，一些试验不得不放弃并尽早结束。一项研究方法正确，仅包括小型脑转移瘤患者，因为后颅窝手术的致死致残率高于幕上部分的手术被排除。

考虑研究设计的异质性也很重要:两项随机对照试验、四项队列研究和一项病例对照研究。纳入的研究显示应计率较低，考虑到每组21至133例患者中很少，在本综述中纳入的小型试验中进行简单随机化可能仅因偶然原因导致大量组失衡。在大多数出版物中没有描述全身治疗或其意图，但它可能会影响脑转移瘤。治疗前的值是异质性的，有时是不充分的，没有宣布是否在某些组之间有显著差异，如肿瘤直径或表现评分，尽管这些变量可能会影响两种结果并导致偏见。对于具有可比性的组，他们应该有一个良好和相似的表现状态，这在大多数纳入的研究中已经完成。然而，这可能不是临床实践的现实情况，因为合并症，大约有一半的BM患者是SR的候选者，所以在这些治疗之间OS和LR没有显著差异，可能鼓励着患者和医生。

接受SR和SRS治疗的组进行了比较，包括两种治疗方式的系统WBRT或仅接受SR治疗的系统WBRT，除了Tian等人的研究，该研究针对的是非小细胞肺癌，根据作者的观点，WBRT的使用仍有争议对于早期复发、不完全缓解或肿瘤进展，一些研究使用SRS、WBRT或大分割放疗。此外，可切除或治疗SRS的SBM的定义在不同的研究中可能有所不同。事实上，Muacevic 等和O Neill等包括直径3.5 cm或更小的BM, Muacevic 等包括直径3 cm或更小的BM,和Roos 等包括直径4 cm或更小的BM, Tian和Bougie没有具体说明直径。关于表现状态，Muacevic 等和Roos 等只纳入KPS为70或更大的患者，而其余的不将KPS作为纳入或排除标准。

大多数研究没有特别提及手术技术、切除程度(大体全切除还是次全切除)以及整块或分段切除（en bloc or piecemeal resection）。

主要报道了WBRT剂量，但各组个体研究的差异未进行充分申报，可能的统计差异未提及。考虑到将WBRT剂量与脑转移瘤LR联系起来的证据，它可能会导致偏倚。在设计脑转移瘤临床试验时，终点的选择是至关重要的。OS是评价恶性肿瘤诊断和治疗结果的最常用参数，也是对患者临床获益的直接衡量。主要缺点是需要随访时间长的随机对照试验，可能会受到后续治疗线的影响。对于脑转移瘤，有人认为OS不是一个合适的结果，因为原发疾病对其有重要影响。因此，LR可能是直接评价每种干预措施效果的更好结果。虽然结果定义很重要，但对结果的分析和报道往往不尽相同，在以下方面存在差异:靶病灶的定义；病变数目；测量的类型;部分反应所需的肿瘤收缩程度；对证图像验的需求；类固醇和神经症状的纳入和颅外疾病的评估。这就是为什么有必需要要发展一种共同的语言来描述癌症治疗的结果，并就报告和评估数据的国际可接受的一般原则达成一致。有几个评价实体瘤的反应标准，但不是专门为脑转移瘤（BM）设计的，如:WHO实体瘤反应评价标准(RECIST) 1.0和1.1。RANO-BM 是一种针对临床试验中BM评估的标准化反应和进展标准，可能是一种有前途的替代方案。

发表在2018年最新的Cochrane荟萃分析得出结论,没有可靠的证据证明关于小型脑转移瘤的SR和SRS在OS方面的有效性,不良事件,PFS和生命质量,也是2020年中国的系统综述和荟萃分析表明,初始采用SRS治疗可以提供类似的OS,脑转移瘤患者的局部和远处颅内控制与SR相比，但本研究包括单发、寡转移和多发脑转移瘤的报告。

我们的荟萃分析发现，SR和SRS之间的OS没有统计学上的显著差异，证据质量低，异质性高(I² =0.61)。研究还发现，两种技术之间的LR在统计学上没有显著差异，证据质量适中，I² =0.00。异质性应进行定性评估，而不是仅仅根据I²的值，因为当荟萃分析中纳入的研究很少时，异质性可能存在偏差。在我们对LR的荟萃分析中，研究的数量很少(n=4)，即使I²表明没有异质性，我们也认为基于研究特征存在异质性。

大多数研究对时间到事件的结果没有完整的表述。提取SD和HR尤其困难，因此我们必须使用在分析中添加错误概率的方法进行计算。最近有研究表明LR可能表现出两种不同的行为，即较高的早期复发与SR有关，晚期复发与SR有关。因此，假设事件发生的概率恒定，使用HR可能不是最佳的发生率。然而，一项非随机研究显示了这一点。确定了影响主要结果的多个共变量。关于OS，较差的表现状态(KPS、GPA和ECOG)、肺癌原发灶、左侧BM和较高的年龄是不利的，而较小的肿瘤直径和对原发灶的治疗是有利的。关于LR，一种放射性抵抗的原发癌被发现对SR vs WBRT 组不利，这与对WBRT的抵抗性有关，这已被证明是这一结果的一个重要因素；而对于两组较小的肿瘤，肿瘤边缘更高的放疗剂量和更好的ECOG被发现是有利的。作为次要结果，分析数据表明，SRS患者住院时间较短，需要较少的类固醇药物，干预后的前6个月有更好的HRQoL，也显示较轻的治疗相关毒性。在进一步的分析中，神经相关的死亡可能是另一个有用的结果。

关于小型脑转移瘤（SBM）的临床指南,美国临床肿瘤学会(ASCO)HER2乳腺癌 脑转移瘤(BM)临床实践并不意味着关于SR+WBRT与SRS ±WBRT的建议特别有利如果病变直径小于3 4厘米,没有肿块占位效应症状的患者的预后,因此，临床医生可以提供其中的任何一种。美国神经外科医生协会(American Association of Neurological Surgeons)和神经外科医生大会(Congress of Neurological Surgeons, AANS/CNS)的其他建议是，对于具有良好的表现状态和有限的颅外疾病的小型脑转移瘤（SBM）患者，使用SR+WBRT进行一线治疗。此外，他们认为单独SRS等同于SR+WBRT。欧洲神经肿瘤协会(EANO)的建议并没有表明一种技术明显优于另一种技术。但显示门诊的好处，对于这两种治疗方法都可行的病人来说，微创SRS也是一个很好的实践点，应该根据具体情况做出选择。不到3-4厘米的小脑转移瘤（SBM）和患者预后良好(预期生存超过三个月),如果完全切除是可能的，那么美国放射肿瘤学会(ASTRO)建议可以考虑使用SR+ WBRT或SRS ±WBRT。地方性的国家健康和护理卓越研究所(NICE)的脑肿瘤(包括BM)指南（The local National Institute for Health and Care Excellence）指出了一个个案的选择。

综上所述，在小型SBM中，SR或SRS在OS或LR方面没有统计学意义上的显著差异，这可能是因为技术之间并不存在真正的差异，也可能是因为缺乏足够准确的证据。我们提出一种以患者为基础的方法，考虑到特定的癌症特征，每个中心的专业知识和技术可用性。鉴于应计法的困难，未来的研究应考虑采用国际多中心方法，因为这两种方法已显示出相似的效果，我们建议研究人员评估与OS不同的结果，如神经系统相关死亡或LR，并强调HR和QoL。考虑到它的行为可能会随着时间而改变。我们还鼓励研究人员在研究从时间到事件的结果时，即使没有显示显著的结果，也要公布HR和方差结果，因为它们可能会被纳入未来的荟萃分析。纳入研究的患者群体的多样性有助于本综述中提出的结果的外部有效性。

结论:

根据目前的证据，在单发小的脑转移瘤的患者中，选择的技术(SR或SRS)之间的OS或LR没有统计学上的显著差异。多个显著的共变量可能会影响两种结果。应在进一步的随机研究中评估优于OS的不同结果。