仿制药开发利器——基于同品种不同剂型间药动学参数对比的体内外相关性评估思路
自国家开始执行以体内生物等效性为金标准的一致性评价以来，业内同仁逐步积累与BE相关的知识和经验，随着理论学习与项目实践经验的不断积累，相关的研究、思考也不断的深入，通过BE以及通过一致性评价获得生产批件的品种也越来越多。
药物的生物等效性试验，具有一定的复杂性，其结果受诸多因素影响，原料药的物理化学特性、制剂的崩解溶出行为、药物在体内的吸收部位以及机理、受试者个体间差异以及BE方案设计均有可能对试验结果产生决定性影响。目前业内基本采用通过特征体外溶出曲线来表征产品内在品质，通过特征体外溶出曲线的拟合的方法，来指导仿制制剂的开发的理论，最大程度上保证BE试验的成功率。体外溶出曲线的合理运用，已成为了仿制药开发最有利的武器。
基于体外溶出曲线和体内药动学参数之间关联的IVIVR理论，现在也越来越受到业内同仁的重视，通过产品体内外相关性的分析和判断，一方面可对产品BE风险有初步的评估和预判，另一方面也有助于仿制制剂体外技术目标的确定。理论上讲，BCS2类以及具有相对缓慢释放趋势的BCS1类药物，由于药物的吸收不会受体内吸收的限制，因此更容易建立起体内外相关性。因此对于这两类品种，我们要更为重视体外溶出曲线拟合的重要性。
本文将提出一种体内外相关性的评估思路，通过相同品种，不同剂型间的体外溶出行为以及体内药动学参数的对比，对产品的体内外相关性进行判断，以明确体外溶出曲线拟合的必要性以及有利于生物等效性实验通过的体外溶出趋势。
项目案例1
品种一（分散片）原研剂型有胶囊剂以及细粒剂，分散片属于国内特有剂型，分散片可在水中分散后服用，可提高吞咽困难患者的顺应性，属于对胶囊剂的改良，本品以相同规格的原研胶囊剂作为参比制剂。
由于制剂剂型的特点，胶囊剂和分散片的体外溶出有较大的差异，胶囊剂的溶出行为过程中，胶囊壳先破裂，破裂后内容物从囊壳中散落在介质中，API再缓慢溶出，因此胶囊剂的溶出有一定的缓慢释放趋势。分散片的特点就是快速分散，相对溶出速度也是比较快的。实际开发过程中我们也发现，分散片的溶出很难与原研胶囊剂做到一致。这种体外溶出的差异，势必提高生物等效性的风险，因此在立项阶段，需对本品种改剂型可行性进行充分的评估，方可启动研究工作。
评估思路：通过原研胶囊以及细粒剂的体外溶出与体内药动学参数的对比，评估本品的体内外相关性，确定该分散片开发的可行性。
文献信息：日本橙皮书中，检索到该胶囊100mg各介质中的溶出曲线如下：
在相同的溶出条件下，其细粒剂100mg各介质中的溶出曲线如下：
由溶出曲线图对比可知，该胶囊在除pH1.2盐酸中溶出相对较快外，在其他介质下均为缓慢释放的趋势，360min未能完全溶出，而细粒剂在各介质中，5min即达到相对较高的溶出量，5min至120min溶出小幅度缓慢上升。两剂型间体外溶出趋势差异显著。
下面我们需要看看二者的体内药动学是什么情况。
从日本IF文件中，并没有直接获得胶囊剂和细粒剂的药动学参数对比，但我们从日本某公司的仿制药IF文件中，可分别获得仿制的胶囊与原研胶囊的药动学对比，以及仿制的细粒剂与原研细粒剂的药动学对比，具体如下：
胶囊剂的对比：
实验方案：
药动学数据，其中红框内的数据为胶囊剂标准制剂的药动学参数：
细粒剂的对比：
药动学数据，其中红框内的数据为细粒剂标准制剂的药动学参数：
两组实验中，受试者数量有差异，但给药剂量和采血点是一致的，我们将两组标准制剂的数据放到一起进行粗略的对比，如下：
经过粗略对比，我们可以发现，两个剂型之间的Cmax和AUC有较高的相似性，Tmax有一定差异，这应该与两剂型在体内溶出释放的速度差异有关，细粒剂有更快的溶出，因此有更短的Tmax。
因此我们大胆的推测，关于该药品的体内吸收，在胶囊剂和细粒剂所呈现出的体外溶出趋势范围内，并无显著的体内外相关性。在相同的服用剂量下，如溶出速度快于胶囊剂，也有机会实现与胶囊剂的生物等效，因此，该分散片的开发是具有较高的可行性的，本品种可以进行改剂型仿制！
BE批受试制剂以及参比制剂体外溶出曲线：
结果：本品种按照保证分散片相关技术要求进行开发，确定的处方工艺与参比制剂胶囊剂相比，各个介质中的溶出均显著快于参比制剂，但顺利通过BE实验，分散片与胶囊剂生物等效。
获得原研不同剂型之间的药动学参数对比，除可支持改剂型品种开发的评估之外，也会对相同剂型的仿制提供有力的支持，充分的文献调研以及体内外相关性的评估，会给制剂研发人员提供一个更有利于生物等效性的方向。
项目案例2
对于品种二（胶囊剂）而言，基于上述分析论证所得到的结论，我们可以大胆给出如下结论：仿制药开发过程中，溶出快于参比制剂是对于体内生物等效具有相对较低的风险，如处方工艺开发过程中，多介质溶出曲线难以与参比制剂全部拟合，则仿制药体外溶出要做到比参比制剂偏快的趋势。
本品种仿制药开发的过程，经过逐级放大，工艺验证三批样品在pH1.2介质中的溶出略快于BE批次的参比制剂，三批样品与参比的相似因子均未达到50，曲线图如下：
溶出条件：篮法、75转、900ml介质体积
根据上述评估，工艺验证三批溶出虽然与BE批次参比制剂相似因子达不到50，但本品溶出偏快是低风险的方向，因此选取其中一批次正常开展生物等效性研究。
结果：生物等效性顺利试验通过。
启示：作为一个制剂研发人员，深知与参比制剂进行多条介质的曲线拟合的难度之大，有时为了拟合一条曲线需要花上一到两个月的时间，却又在柳暗花明之时，发现其他的介质又跟自己作对。开题阶段进行充分的体内外相关性的评估，在开发过程中，锚定低风险的体外溶出趋势进行处方工艺摸索，能够最大程度上提高研发效率，提高BE成功率，如文献信息充分，可能我们也就不必为f2的分水岭投入过度的精力了。
上述是简化研发的例子，当然也有品种，通过不同剂型间的体内体外数据对比，需要制剂研发人员更为关注体外溶出曲线的拟合。
项目案例3
品种三（胶囊剂）与品种二具有很相近的特点，在填充工艺、胶囊壳型号、内容物重甚至是辅料组成都具有很高的相似性，本品种的开发，我们也参考与上述品种一样的思路，进行了体内外相关性的评估。
本品种原研有胶囊剂和细粒剂上市，我们先看一下体外溶出的情况：
日本橙皮书中公布的本品原研胶囊剂50mg的体外溶出曲线如下：
相同规格的原研细粒剂的体外溶出曲线如下：
由结果可知，与上述胶囊类似，该品种两个剂型之间体外溶出行为也存在较大差异，受原料药溶解性影响，胶囊剂的溶出比上述品种胶囊更为缓慢，且呈现出更显著的pH依赖性。
由于本品种在日本仿制数量极少，暂时无法从日本IF文件获得不同剂型间的药动学参数对比数据，但从我们从FDA数据库获得了如下的信息：
上表给出了给药剂量均为200mg的前提下，片剂、糖浆、干混悬剂之间的药动学参数对比，由于糖浆剂剂型比较复杂，受糖浆粘度影响，可能影响体内吸收，暂不做考虑，单纯对比片剂以及干混悬剂的药动学参数，如下：
由结果可知，片剂与干混悬剂Cmax和AUC有较大差异，尤其是AUC，二者比值已经接近跌破80%。虽然未能获得片剂以及干混悬的体外溶出数据，但从剂型特点以及日本胶囊剂以及细粒剂的溶出情况，推测二者之间的体外溶出应该有较大的差异，而且干混悬剂的释放速度应该显著快于片剂。
经过分析，我们认为本品的体内外具有一定的相关性，溶出速度与药动学参数成一定的规律性，本品体外溶出曲线拟合需要花更多的时间和精力去攻克。
结果：本品已通过正式BE。
结语：由于药物在体内作用的复杂性，本文提供的体内外相关性的评估思路并非绝对的严谨，但不同剂型间的药动学参数的对比，确实能够在一定程度上揭示品种本身的某种特性。
在我们开发的过程中此类的案例还要很多，如盐酸奈必洛尔片说明书显示，其片剂和口服溶液生物等效，意味着片剂的崩解溶出不应成为吸收的限速步骤，处方工艺开发过程中注意保证片剂的溶出速度。头孢呋辛酯干混悬剂与片剂空腹生物等效而餐后生物不等效，意味着我们需要将更多的精力投入到高pH介质下的曲线比对。左卡尼汀片剂和口服液生物等效，意味着片剂往溶出偏快的趋势开发，体内风险相对更低。
项目开题准备阶段，我们投入更多的精力进行体内外相关性的分析，通过获得的信息指导制剂的开发，能够最大程度上降低研发难度、提升研发效率，节省研发成本。仅以此文，抛砖引玉，望业内制剂研发同仁共同探讨，共同提升。
作者简介
刘晓明，北京新领先医药科技发展有限公司口服固体及肠溶特殊制剂事业部总经理，有十余年口服固体制剂技术研发及管理经验，熟知固体制剂各类剂型及工艺特点，多年积累了诸多品种的处方工艺开发以及产业化放大的理论及实操经验，善于通过体内外相关性的评估分析指导处方工艺开发，事业部的预BE及BE保持着极高的成功率。