辅助生殖技术妊娠期疾病诊疗进展
【作者】欧玉华 张建平
【作者单位】520120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院产科
随着科学技术的发展，生殖医学进一步全面的揭示了人类的发育从受精卵逐渐“转化”的过程，辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）也随之获得突破性进展。体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）、卵泡浆内单精子注射（intracytoplasmic single sperm injection, ICSI）、胚胎冷冻及解冻、胚体植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT）、卵母细胞体外成熟(in vitro maturation，IVM)、卵母细胞玻璃化冷冻、培养基的发展、胚胎延时摄影(time lapse)，以及保存患者生育力的相关技术，如卵巢冷冻、复苏、原位移植（即移植至盆腔）等，使得妊娠成功率获得明显提高，给越来越多的不孕不育症家庭提供了生育的机会。
任何新技术在使用和发展过程中，都会出现新的现象、产生新的问题，辅助生殖技术亦是如此。比如，ART后的生化妊娠率为11％～35％［1］；IVF-ET患者异位妊娠风险明显高于自然妊娠，为4%～10%［2］；ART后晚期妊娠丢失（妊娠≥14周）的发生率通常在2％～4％，高于自发妊娠的丢失率（约1％）［3］；在IVF-ET周期中，多胎妊娠的风险显著增加，2005年美国IVF-ET人群多胎妊娠率达35.0％，比一般人群（3％）高出10倍［4］。
接受ART后获得单胎妊娠的女性，其围产期不良结局的发生风险明显增加，包括宫颈机能不全、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、前置胎盘、胎盘早剥、早产、产后出血等，发生风险为自然妊娠的1.3～3.7倍［5］。ART后的妊娠均属于高危妊娠，提高ART孕妇活产率，改善ART妊娠结局，需要高度警惕各类妊娠期疾病的发生。
一
ART助孕患者妊娠早期并发症的防治
1．卵巢过度刺激综合征
卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）是一种自限性疾病。在不同类型的ART中卵巢刺激程度越高，OHSS发生率越高，随着体内激素水平的下降，疾病会趋于好转。妊娠会明显增加OHSS病程及加剧严重程度，与妊娠早期内源性人绒毛膜促性腺素（human chorionic gonadotropin，HCG）升高及外源性给予HCG黄体支持有关, 易导致人体内雌激素水平升高、血流动力学异常、炎性细胞因子大量释放、血液高凝状态、水电解质平衡紊乱等异常情况，严重时引起早期胚胎丢失。
近年来由于临床工作中对OHSS的重视，随着预防优于治疗观念的不断增强、强化与普及，OHSS发生率逐年下降。实施促排卵治疗尤其是IVF助孕时要注意年轻、瘦小患者，多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)、高抗苗勒管激素等OHSS高危因素，采取个体化促排卵、全胚冷冻等策略，最大限度地预防OHSS；出现OHSS症状后应提高警惕、早期发现，详细评估患者病情，及时治疗，防止严重并发症的发生。
2．异位妊娠及多部位妊娠
ART促排卵过程中高雌激素水平可影响围着床期母体内环境，进而影响滋养细胞的迁移和侵袭能力。冷冻技术可能导致滋养外胚层细胞表观遗传学的改变，最终可能影响胎盘的形成，进而导致胚胎种植异常的事件发生［6］。ART后异位妊娠的发生率明显高于自然妊娠，其中输卵管妊娠最常见，罕见的异位妊娠和多部位妊娠也有所增加。所以超声检查时不能只满足于宫内情况检查，需同时关注宫旁及附件区情况。
3．早期妊娠丢失
早期妊娠丢失是指在孕14周前妊娠自然终止, 包括生化妊娠、自然流产。研究表明，冷冻移植周期中生化妊娠率和早期流产率增加［6］。但ART妊娠丢失率是否高于自然妊娠丢失率仍存在争议,还需要进一步前瞻性研究证实。美国一项研究显示,经ART获得临床妊娠的孕妇，总妊娠丢失率为29%， 其中58%发生在孕6周前, 20周后的发生率＜2%［7］。
ART后妊娠丢失的原因有胚胎染色体异常、不孕夫妇的生物学特征（高龄、卵巢储备功能下降、肥胖、宫腔内膜病变和内膜容受不良、黄体功能不全等）、ART操作及药物，其他母体因素包括免疫因素、血栓前状态、内分泌因素、感染因素、心理因素等。
通过 PGT选择正常胚胎进行植入可明显减少胚胎染色体异常发生率。对于卵巢储备功能、卵子质量下降等问题，生育年龄十分关键，提倡适龄生育(女方＜35岁, 男方＜40岁)。对于低卵巢反应问题，可以通过增加排卵刺激药物的剂量来增加卵巢反应，或者通过不同的降调方案来增加卵子数，若以上方法均无明显效果，还可以考虑供卵治疗。针对宫腔内膜病变和内膜容受性不良等问题，可考虑给予适量雌激素、生长激素、经宫腔镜子宫内膜微创术等办法；输卵管积水者建议先行输卵管切除或结扎术后再接受ART治疗。此外，ART治疗前使用黄体支持药物、适当减肥也有助于改善妊娠结局。
针对母体免疫因素，不明原因不孕的患者，ART治疗前需行免疫检查，合并免疫性疾病患者，建议风湿免疫科协同会诊，妊娠前针对病因应用免疫抑制剂、阿司匹林等提高患者妊娠率，降低流产率。针对母体血栓前状态，低分子肝素（low molecular heparin，LMWH）能够改善胎盘浅着床，并且改善孕妇血液高凝状态。采用LMWH 进行治疗能够有效预防血栓发生，降低ART后妊娠流产率［8］。此外，ART助孕患者的心理问题也不容忽视，医务人员和家属应及时向ART患者提供支持与关注，必要时提供专业的心理咨询甚至辅助用药。
4．多胎妊娠
多胎妊娠是ART 最常见的并发症，2016年中华医学会生殖医学分会统计数据显示，我国生殖医学中心的多胎妊娠率超过30％。多胎妊娠可作为独立危险因素，增加妊娠期合并症及并发症风险，其中自然流产、妊娠期高血压疾病、胎儿宫内发育迟缓、早产、新生儿死亡等发病率均明显升高。
2012年的一篇荟萃分析显示，选择性单胚胎移植和冷冻单胚胎移植不影响胚胎存活率及累积妊娠率，但多胎率显著降低［9］，故推荐在适宜人群中实行单胚胎种植率高、多胎率低的选择性单囊胚移植(eSET)［10］。反复种植失败、无法施行囊胚培养的患者发生多胎妊娠的情况下，胚胎减灭术是目前较为公认的能够安全、有效的降低多胎率、改善母胎结局的方法。
一
ART助孕患者妊娠中晚期合并症的防治
1．宫颈机能不全
宫颈机能不全是引起晚期流产、早产的重要原因，占中孕期复发性流产的15%，在早产患者中发生率为8%～9%［11］。PCOS、宫颈锥切术、肥胖和双胎/多胎妊娠可能是宫颈机能不全的高危因素，而接受ART的不孕患者常常合并这些高危因素。
宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的有效方法之一。对于反复多次流产、高龄女性、胎儿珍贵，甚至因不孕症而需要ART治疗者，综合各方面因素考虑，建议ART助孕前首选腹腔镜子宫峡部环扎术［12］。但关于经阴道环扎还是经腹环扎尚存在较大争议，亟待进一步大样本临床研究证实。在临床工作中，对于PCOS患者行ART助孕，尤其合并肥胖者，初次妊娠未诊断为宫颈机能不全，应从妊娠中期开始加强超声监测宫颈的频次，动态观察宫颈长度，尽早发现异常情况并及时处理，尽可能避免不良妊娠结局的发生。
2．妊娠期糖尿病
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）对孕妇和新生儿的影响主要表现为感染、流产及妊娠合并症增加，如子痫前期、巨大儿、肩难产、新生儿产伤、呼吸窘迫综合征、低血糖及黄疸等，严重者甚至出现酮症酸中毒，危及母儿生命。ART患者常合并GDM的危险因素有高龄、肥胖、多胎次、PCOS、非白种人、甲状腺功能减退和既往不良孕产史等［13］。
IVF助孕患者，尤其PCOS合并胰岛素抵抗者，建议孕前严格控制体重指数和血糖，必要时接受营养和锻炼咨询，当饮食和运动不能控制血糖水平时，应加入药物治疗。美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）指南建议，GDM的控制优先选择饮食调节、运动。如需药物治疗，强调首选胰岛素，不能使用胰岛素时，二甲双胍可作为合理的替代疗法［14］。
3．妊娠期高血压疾病
妊娠期高血压疾病(hypertensive disorders of pregnancy, HDP)是全球母婴死亡的主要原因之一。国内外均有报道，ART 与HDP患病风险增加具有显著相关性，可能与ART孕妇高龄、初产、卵巢功能下降、多胎、自身基础疾病、血管内皮细胞功能异常、免疫因素引起的胎盘功能异常及促排卵导致的内分泌异常等有关［13，15］。
迄今为止，妊娠早中期尚缺乏预测HDP的可靠方法，IVF助孕患者为子痫前期高风险人群，建议孕16周前给予小剂量阿司匹林（75～162 mg/d）预防子痫前期。对于既往有子痫前期孕产史的患者，可以考虑孕12周前预防性使用LMWH，但不推荐IVF助孕患者常规使用。加强孕前及孕期运动及体重管理，可以减少HDP的发生［16］。
4．前置胎盘
2018年英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG)指南明确提出，ART增加前置胎盘风险［17］。在ART妊娠中，通过子宫颈将胚胎转移到子宫腔，生殖道局部分泌前列腺素，刺激子宫肌层收缩，使胚胎种植于子宫下段的机会明显增加，导致前置胎盘的发生。此外，IVF妊娠中异常胎盘的发病率增加也可能是由于运用胚胎移植技术以及胚胎在子宫下部的植入不足造成的。
因此，改善ART患者宫腔内环境，提高生殖科医生胚胎移植技术有助于减少妊娠期前置胎盘的发生，孕期密切阴道超声监测也有助于筛查持续性低置和（或）前置胎盘的高危人群。根据患者个体需求和社会情况安排诊疗，依据居住地区距离医院的路程，交通便捷程度，既往出血情况，实验室检查结果和对输血制品的接受程度等进行个体化处理。
5．早产
我国早产定义为妊娠28～36+6 周分娩，早产发生率约为7.1%，且呈上升趋势［18］。ART 助孕患者早产及低体质量儿的发生率较自然受孕人群显著升高，原因可能与孕妇高龄、心理因素、多胎、子宫及宫颈肌纤维弹性差、不良孕产史及宫腔操作史等有关。减少宫腔操作，控制多胎妊娠，积极处理宫颈机能不全等有利于预防早产的发生。
早产临产的监测有赖于阴道检查、宫颈情况评价以及超声测量宫颈长度等，而是否给予干预措施的核心问题在于早产临产或先兆早产的诊断是否成立。ACOG指南认为，糖皮质激素（促胎儿肺及其他器官成熟）和硫酸镁（胎儿神经保护作用）可以明确改善新生儿结局，β-肾上腺素受体激动剂、钙离子通道阻滞剂或 NSAIDs 可短期内抑制宫缩（维持48 h）以争取时间应用糖皮质激素［19］。
三
如何降低ART助孕患者
妊娠期疾病发生率
对于ART助孕患者妊娠期疾病的防治，可从“早预防”、“早发现”、“早诊断”、“早治疗”四个方面进行干预，达到减少母胎不良结局的目的。
首先，医护人员应大力宣教，普及孕前及孕期保健知识，提倡有指征的患者使用辅助生殖技术，鼓励夫妻双方在35岁前完成生育，严格把握ART的适应证及禁忌证，针对不孕症的不同病因及高危因素，选择适合的ART方案，从ART助孕阶段开始预防妊娠期疾病的发生。其次，根据不同ART孕妇的高危因素及不同妊娠期疾病的发病机制，科研工作者对其生物标记物进行系统分析，筛选出候选生物标记物及组合，寻找在孕早期即具有较高预测效能的预测指标，对IVF孕产妇进行高危患者筛查。适当增加产前检查次数，加强孕期管理，尽早发现异常至关重要。一旦诊断，临床医生应该尽早制定疾病的个体化治疗，根据患者疾病类型、严重程度、经济条件、患者意愿等综合考虑，制定ART合并妊娠期疾病孕产妇的个体化诊疗方案，以达到最好的治疗效果。
简而言之，辅助生殖技术在给不孕夫妇带来福音的同时，也增加了相关妊娠疾病的发生，如妊娠后OHSS、异位妊娠及多部位妊娠、妊娠丢失、双胎妊娠、GDM、HDP、前置胎盘及早产等。医护人员除了关注临床妊娠率，更该重视临床抱婴率，在给不孕症患者行ART助孕指导时，要严格控制适应症，权衡利弊，加强孕产妇围产期保健和筛查。早期发现，早期治疗，尽量减少不良妊娠结局的发生。
参考文献（略）
欧玉华, 张建平. 辅助生殖技术妊娠期疾病诊疗进展［J/CD］. 中华产科急救电子杂志， 2019， 8(3): 129-132.