循环肿瘤细胞：助力肿瘤早发现、早治疗
癌症 – 人类健康第一杀手
癌症，是一个让人忌惮的字眼。谈癌之所以色变，是因为它肆意摧残身体之时、无情夺取生命之际，你也回天乏术，无可奈何！这个时代的医疗科技已经取得巨大的进步，但癌症的发病率和死亡率仍与日俱增，据统计1，2020年，中国新确诊癌症约457万例，癌症死亡人数约300万，和2015年的数据相比，发病人数和死亡人数都有所增加。而且无论城乡，癌症在中国居民的死亡原因中都位居首位。但是，对于这一大杀手，我们并非无能为力！
癌症，是一系列不良细胞恶性增生的疾病，也称为恶性肿瘤，其实它是一种慢性病，其发生发展不是一朝一夕的，而是相对较长的过程，广义上讲，肿瘤发生发展包括早、中、晚期三个阶段。在早期它常常是“润物细无声”，难以被发现，而一经发现，往往已处于晚期，这时已错过最佳治疗时机，治疗效果差，治愈率也低。对于肿瘤，越早发现，肿瘤的治愈率越高，患者生存期越长。以我国发病率最高的肺癌为例，早期肺癌患者5年生存率（临床治愈率）可达70-90%，而晚期肺癌患者的5年生存率仅在10%左右2。目前尚无明确药物可治愈肿瘤，但医学界一致认为，肿瘤的早发现、早治疗是肿瘤治疗的关键。那么我们如何发现肿瘤的蛛丝马迹，早发现肿瘤呢？打破传统检测手段局限性的循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，以下简称CTC）检测可以助我们一臂之力。
什么是CTC?
CTC是由肿瘤原发灶或转移灶脱落，进入血液循环系统的肿瘤细胞（图1），CTC与肿瘤活性密切相关，其数量的多少可以直接反映肿瘤发生发展的状态，2007年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将CTC纳入肿瘤标志物。目前国内外多个指南也纳入CTC，并明确指出CTC的临床价值。CTC检测利用先进的循环细胞检测技术，捕获人体外周血中的CTC并对其进行分析计数。该检测通常只需要抽取一管血液，可弥补肿瘤组织难以获取的局限，能重复取样，几乎无副作用，目前已在欧美及我国广泛用于临床， 可用于肺癌，肝胆胰腺癌，食管癌，胃结直肠癌，泌尿系统肿瘤，乳腺癌，鼻喉肿瘤，头颈外肿瘤等实体肿瘤的诊疗过程中。那么在对于肿瘤的诊疗，CTC扮演着什么角色呢？
高危人群：肿瘤早期发现的“侦查兵”
研究表明3，肿瘤长到2mm时，就能在血液中检出肿瘤细胞，但此时影像学或者其他检查指标可能还未出现异常，因为影像学检查通常只能发现大于2mm的肿瘤。而常规的肿瘤标志物，如癌抗原19-9（CA19-9）,癌胚抗原 (CEA）等，检测的是肿瘤细胞分泌物，往往在肿瘤中晚期才能检测出来，而且灵敏度和特异性都不高。研究表明，CTC对早期肿瘤的灵敏度是常规肿瘤标物的3-10倍4，而且比影像学早1-4年发现肿瘤（表1）5。一项关于结直肠癌的研究结果显示，CTC对癌前病变的灵敏度可达 76.6%6。综述所述，对于大众，尤其是高危人群，可以定期做CTC检测，以便早发现肿瘤，及早治疗。
肿瘤患者：复发监测、疗效监测的“千里眼”
虽然手术是肿瘤治疗的有力手段，但手术无法彻底清除癌细胞，因此患者术后都有复发转移风险。那么到底肿瘤会不会复发？什么时候复发？这都需要临床手段进行监测。肿瘤的复发就是肿瘤的再发生发展，是一个长期过程，在早期更多是肿瘤细胞的增多，是微观的变化。传统监测方法（影像学和常规肿瘤标记物检查）具有前文提到的局限性，不能及时发现疾病复发情况。CTC检测是直接检测肿瘤细胞，其动态结果可以反映患者血液中肿瘤细胞的这种微观变化，从而可监测复发，且可比影像学早发现疾病复发情况。中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南也指出CTC检测可早于影像学发现肿瘤微转移或体内存在残留病灶，早期预测复发转移高风险的前列腺癌患者，定期随访监测CTC，可实时反映患者体内的肿瘤负荷水平，帮助医师监控病情。
目前对于接受抗肿瘤药物治疗的患者，一般通过影像学检测肿瘤大小来评估药效，这种方法对肿瘤状态的判断，有一定的滞后性，可能影像学发现异常时，病情已不可控。一项研究表明7，在药物治疗后，疾病缓解或者疾病稳定的患者的CTC水平显著下降或保持稳定，而疾病进展的患者的CTC水平显著上升，在进一步的随访观察中，还发现CTC要比影像学早3-6个月发现疾病的进展。所以CTC下降，提示肿瘤治疗效果好，可继续执行治疗方案，CTC数量上升较快，提示肿瘤有进展，需要根据患者情况更换治疗方案和优化治疗策略。CTC检测几乎无创，可操作性强，可随时根据需求进行，动态监测患者血液中的CTC水平，可监测疗效，及早的发现疾病进展，预警耐药，辅助临床制定更精准的治疗方案。
除此之外，CTC还是肿瘤患者预后的“预言家”，研究表明8，治疗前CTC水平高的患者总生存期更短，复发风险更高，预后更差，因此治疗前CTC水平高的患者需要更加密集的随访检查。
由格诺生物自主研发的叶酸受体细胞检测（FR+CTC）试剂经过大量临床数据验证，获得了国家药监总局批准的NMPA III类注册证，并于2019年获得国家科技进步二等奖，其临床验证数据被2019年中国肺癌防治联盟发布的《肺癌筛查与管理中国专家共识》引用，该技术检测早期肿瘤的灵敏度可高达82.7%9，可用于早期肿瘤发现，预测预后，复发监测，疗效动态监测，可更早发现疾病进展和/或转移，目前FR+CTC已在国内近百家三甲医院用于临床和科研，累计检测12万余次，是理想的肿瘤精准发现、精准检测技术。
参考文献：
[1] https://gco.iarc.fr/
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