《Science》新发现，阻止乳腺癌复发转移，抑制核糖体蛋白可让癌细胞“慢”下来

导语

众所周知，癌细胞转移是目前癌症治疗中最大的挑战之一，而近日《Science》刊文发表了可抑制乳腺癌转移的新机制，为乳腺癌患者术后转移的防治提供了新思路。

众所周知，癌细胞转移是目前癌症治疗中最大的挑战之一。以女性常见的乳腺癌为例，激素受体（HR）阳性乳腺癌，约占所有乳腺癌的70%，因内分泌治疗对这种乳腺癌颇为有效，所以预后较好。但在切除肿瘤和辅助治疗多年后，有可能转移到乳房以外的其他部位复发，常见的有肺部、脑部和骨骼等。

针对早期阶段的原发肿瘤，过去四十年里发展的多种诊疗手段已让患者生存率和生活质量得到极大提高。然而，转移性乳腺癌患者目前的5年生存率还只有27%。因此，控制癌症转移开发新疗法，对乳腺癌患者有非常重要的意义。

近日，顶尖学术期刊《Science》发表了一篇来自哈佛医学院、麻省总医院癌症中心的研究论文。科研人员发现，乳腺癌的侵袭性、不良预后与核糖体蛋白的含量关系密切。更重要的是，在现有靶向疗法的基础上调节癌细胞的核糖体功能，可以有效减少乳腺癌在小鼠模型中的扩散。

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01

这项研究是如何揭示核糖体蛋白与乳腺癌转移之间的关系呢？

在这项研究中，工作人员收集并分析了转移性激素受体阳性乳腺癌患者血液中的CTC（循环肿瘤细胞），并利用来自CTC的细胞系进行研究。他们利用CRISPR技术实现基因的激活，并对CTC的整个基因组进行筛选，以寻找出促进癌细胞扩散的基因。

CTC（循环肿瘤细胞）

CTC（循环肿瘤细胞）是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称。他们从恶性肿瘤原发部位脱落，通过血管或淋巴系统进入血液循环。进入循环的肿瘤细胞绝大多数在短期内死亡，只有极少数具有高度活力、高度转移潜能的肿瘤细胞在循环系统中存活下来，相互聚集形成微小癌栓，并在一定条件下发展为转移灶。通过监测CTC类型和数量变化的趋势，可以实时监测肿瘤动态、评估治疗效果，实现实时个体治疗。

在筛选结果中，除了已知的癌基因和涉及细胞生长、运动等方面的相关基因外，他们意外地发现，有几种核糖体蛋白（RP）与乳腺癌细胞的转移潜能有关。核糖体是催化蛋白质合成的细胞器，由一个小的40S亚基和一个很大的60S亚基组成。作为细胞内把RNA翻译为蛋白质的重要设备，核糖体蛋白是组成核糖体的结构蛋白，对于癌细胞来说，增殖需要合成大量蛋白质，翻译设备必不可缺。

进一步研究发现，编码核糖体60S亚基成分的核糖体蛋白质L15基因过表达，可以增加多器官转移灶生长，并且选择性增强细胞周期调节因子以及其他核糖体蛋白质的基因翻译。

当研究人员把表达过量这几种核糖体蛋白的乳腺癌细胞分别注射到小鼠体内，一段时间后，小鼠的肺、卵巢等多个部位形成的转移瘤数量和大小明显增加。

回到转移性乳腺癌患者的队列中，通过单细胞RNA测序检查，研究人员进一步确认，侵袭性较高、生存率较低的患者，其循环肿瘤细胞内的核糖体蛋白基因表达更高。

至此我们可以发现，某些循环肿瘤细胞的核糖体蛋白质表达和基因翻译失调可以促进乳腺癌转移。而该实验通过创新性的CRISPRa筛选，找出了侵袭性CTC的分子标签是核糖体相关基因，并进一步对CTC精确分型，发现核糖体相关基因高表达+上皮型标志物高表达的CTC是HR+乳腺癌转移的罪魁祸首。

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02

这项发现对于乳腺癌转移的防治有何意义？

在小鼠模型中，研究人员又测试了新的靶向治疗组合方案。联合使用抑制核糖体翻译的药物omacetaxine和阻断乳腺癌细胞增殖的靶向药哌柏西利（palbociclib），结果发现，该治疗方案不仅可以在体外增强对RPL15高表达循环肿瘤细胞的抑制，也能在转移性乳腺癌小鼠身上起到延缓或阻止转移的效果。

值得一提的是，哌柏西利作为一款创新靶向药，已经获得美国FDA和中国药监局批准，用于治疗HR阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。这一实验的结果，从概念上支持了新靶向组合的可行性。

此研究证明了CTC正逐渐成为人类控制癌症转移、研究创新治疗方案的有力工具！而通过细胞特征反向探寻抑制转移新疗法，创新采用抑制核糖体蛋白合成+抑制细胞增殖双靶向联合用药，也可以降低远端转移的发生，为乳腺癌患者带来了福音！

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03

如何预防乳腺癌的复发转移？

2017年2月中华预防医学会妇女保健分会乳腺学组发布了《中国乳腺癌患者生活方式指南》，让我们看看这份权威文章是怎么指导乳腺癌患者的生活的。

01

调整心态

乳腺癌术后要保持情绪稳定，面对现实，不要忧郁紧张。要善于排解精神上的压力和挫折，对预防乳腺癌术后复发同样有益，家人也要给与患者足够的关心和支持。

患者要学会倾诉，转移注意力，去做自己喜欢做的事情，把自己从关注疾病转变到关注当下的生活。

02

合理膳食

指南中注意推荐了8大基本原则：

• 食物多样，谷类为主；
• 经常吃适量的鱼、禽、蛋、瘦肉；
• 少吃肥肉和荤油；
• 食量和体力活动要均衡，保持适当的体重；
• 少盐清淡的膳食；
• 饮酒要限量；
• 吃清洁卫生不变质的食物；
• 多吃蔬菜、水果、薯类。

同时饮食要有规律，最好定时定量，不能够暴饮暴食，多吃蔬菜、水果和五谷杂粮，切不可吃过于油腻的食物，一般食物太过油腻了，会导致患者的消化不良。

03

规律运动

乳腺癌术后2~3 个月，可去散步，由15 分钟逐渐增加到40分钟；也可练气功、太极拳、广播操等较为轻柔舒缓的健身之法。

18~64岁的乳腺癌患者，每周至少150分钟的中等强度运动，最好每天都进行锻炼。65岁以上的患者要听取医生的锻炼意见，但应避免长期不运动。

研究结果显示乳腺癌患者诊断后坚持体力活动，可以降低34%的乳腺癌死亡风险和41%的乳腺癌复发风险。体力活动和体育锻炼可以提高患者的身体素质：包括心肺功能、肌肉力量，增加瘦体重，并能改善患病后的紧张和抑郁情绪，提高自我抗病的认知。

04

控制体重

乳腺癌患者在治疗结束后，应尽量使体重达到正常范围（体重指数BMI为18.5~23.9kg/㎡）。

超重和肥胖者的乳腺癌死亡危险比正常体重高30%左右；超重和肥胖也与发生对侧乳腺癌、淋巴结转移、肿瘤复发及并发症发生有着密切关系。

05

合理避孕

乳腺癌术后，机体尚未恢复正常，倘若怀孕，无疑是雪上加霜，可使乳腺癌复发或再发。为了预防乳腺癌术后复发，提高生存质量，乳癌术后五年内不建议怀孕。

06

定期复查

复查时间：术后1~2年每3个月一次；2年以上每半年一次，如在瘢痕处或在腋窝、锁骨上出现硬结应即时去医院诊治。

责任编辑：乳腺癌互助君

参考文献：

1.Ebright RY, Lee S, Wittner BS, et al. Deregulation of ribosomal protein expression and translation promotes breast cancer metastasis. Science. 2020. doi: 10.1126/science.aay0939

2.《中国乳腺癌患者生活方式指南》2017年版