最新证据！COVID-19患者康复前产生高效适应性免疫，血浆中可检测出特异性抗体
3月16日，来自澳大利亚的一个科学家小组在Nature Medicine杂志上发表了一篇Correspondence，报道了1例需要住院治疗的非重症COVID-19患者的免疫反应动力学。分析显示，在症状恢复前，患者的血液中检测到抗体分泌细胞（antibody-secreting cells, ASCs）、滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cells，TFH细胞）、激活的CD4+T细胞和CD8+T细胞以及可结合SARS-CoV-2的IgM和IgG抗体增加。这些免疫学变化在症状完全消失后至少持续了7天。
基本情况
具体来说，该病例是一位来自武汉的47岁女性患者，在澳大利亚墨尔本的急诊科就诊。就诊4天前开始出现症状，包括嗜睡、喉咙痛、干咳、胸痛、轻度呼吸困难和主观发热(图1a)。就诊前，她从武汉到澳大利亚旅行了11天，先前未接触过华南海鲜市场或已知的COVID-19确诊病例。其它方面，她身体健康，不吸烟，没有服用任何药物。
症状出现后第4天，通过实时逆转录酶PCR在鼻咽拭子标本中检测到SARS-CoV-2；第5-6天，在鼻咽、痰和粪便样本中再次检测到SARS-CoV-2；但从第7天开始，样本中已检测不到SARS-CoV-2。
就诊期间，未检查到其它呼吸道病原体。
该患者的治疗方法是，静脉补液，不加氧。未使用抗生素、类固醇或抗病毒药物。
症状出现后第5天，胸片显示基底部浸润；第10天，该表现消失(图1b)。
症状出现后第11天，患者出院，居家隔离。
患者症状在第13天完全缓解。在第20天，患者依然状况良好。从症状出现后第7天到第20天，血浆中与SARS-CoV-2结合的IgM和IgG抗体逐渐增加(图1c)。
抗体分泌细胞及TFH细胞
研究人员分析了与COVID-19临床结果相关的免疫反应动力学等特征。结果显示，在症状出现后第7天，抗体分泌细胞（ASCs）出现在了血液中，第8天，血液中ASCs达到峰值 (6.91%)；症状出现后第7天，血液中也出现了循环TFH细胞，第8、第9天(4.46%)，循环TFH细胞水平增加。
与健康对照参与者相比，COVID-19患者血液中的ASCs和循环TFH细胞峰值明显更高。
在康复期内，ASCs和循环TFH细胞均明显存在。症状出现后第20天，血液中ASCs和循环TFH细胞水平分别为4.54%和7.14%（图1 d）。
研究者们认为，这些数据为该患者症状消失3天前血液中就募集了ASCs和循环TFH提供了证据。
CD8+T细胞
由于共表达CD38和HLA-DR是响应病毒感染时CD8+T细胞激活的关键表型，该研究分析了CD38和HLA-DR的共表达。结果显示，在该例患者中，从症状出现后第7天(3.57%)到第8(5.32%)和第9天(11.8%)，CD8+T细胞共表达CD38和HLA-DR（CD38+HLA-DR+CD8+T细胞）快速增加，之后开始下降(第20天，7.05%)(图1e)。此外，与健康对照（1.47% ± 0.50%）相比，该例患者的CD38+HLA-DR+CD8+T细胞水平要高得多。
共表达CD38和HLA-DR的CD4+T细胞（CD38+HLA-DR+CD4+T细胞）在该患者中的变化与CD38+HLA-DR+CD8+T细胞类似：第7天(0.55%)到第9天(3.33%)CD38和HLA-DR共表达增加，之后开始下降。
与母细胞相比，CD38+HLA-DR+T细胞，尤其是CD38+HLA-DR+CD8+T细胞产生了更大量的颗粒酶A、B和穿孔蛋白(图1e)。
这些数据表明，在症状出现后第7-9天，激活的CD38+HLA-DR+T细胞，尤其是CD8+T细胞会出现并迅速增加。
单核细胞及NK细胞
对CD16+CD14+单核细胞的分析显示，在症状出现后第7、8、9天，该患者血液中的CD16+CD14+单核细胞水平（分为1.29%、0.43%和1.47%）低于健康对照组(9.03%±4.39%)(图1f)。患者与健康对照组激活的HLA-DR+CD3-CD56+NK细胞水平无差异。
总结
总结来说，研究者们认为，他们提供了在症状消失前，COVID-19患者血液中就募集了ASCs、TFH细胞、激活的CD4+和CD8+T细胞以及出现了结合SARS-CoV-2的IgM和IgG抗体的证据。他们建议在更大队列中表征这些免疫参数，以确定它们是否能够用于预测疾病结果，评估新的干预措施或帮助疫苗研发。
有专家认为，该研究表明，患者对SARS-CoV-2产生了十分高效的适应性免疫应答，因此会产生免疫记忆。该研究的作者们也表示，新出现的SARS-CoV-2可引起强大的多因子免疫反应，早期适应性免疫反应可能与更好的临床结果相关。
其它进展
来源：bioRxiv
关于COVID-19患者所产生的适应性免疫能否帮助他们抵御再次感染，近日，来自中国医学科学院的研究团队利用恒河猴模型进行了研究。相关成果于3月14日更新在bioRxiv上。
研究显示，在初次感染SARS-CoV-2后，一些恒河猴体重下降，病毒复制主要发生在鼻子、咽部、肺部和肠道，感染7天后观察到中度间质性肺炎。
在症状缓解和结合SARS-CoV-2的特异性抗体检测呈阳性后，一半（两只）先前感染过SARS-CoV-2的恒河猴再次接受了相同剂量的SARS-CoV-2毒株的挑战。
结果显示，再次暴露于SARS-CoV-2的猴子未出现重复感染（复发）的现象，鼻咽拭子和肛门拭子持续阴性，二次暴露于病毒5天后，所有主要组织未见病毒复制。
研究者们认为，这些结果表明，如果猴子在初次感染早期产生了中和性抗体，则不会发生再次感染。初次SARS-CoV-2感染可对之后的暴露起到保护作用。对于出院患者检测结果为阳性的现象，研究人员解释，可能是由于出院前RT-PCR检测结果为“假阴性”，也可能是由于患者虽然符合出院标准，但没有完全恢复。
参考资料：
1# Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19（来源：Nature Medicine）
2# Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques（来源：bioRxiv）
3# 脑卒中延迟就诊因素分析（来源：心脑血管病防治）
4# 微博@子陵在听歌
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
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