Science意外发现：藏了30多年！胰腺癌的幕后推手，竟然是CA19-9
胰腺癌被称为“癌症之王”，存活率低、生存期极短，被确诊时往往已经转移扩散至全身，目前仍是人类最致命的恶性肿瘤之一，这部分是因为缺乏可靠的早期检测方法。
胰腺炎是一种胰腺炎症，这类患者患胰腺导管腺癌的风险升高2.7-16.5倍；此外，患有遗传性胰腺炎的人一生中罹患胰腺癌的风险高达40%-50%。
图片来源：Science
6月21日，Dannielle Engle等最新发表在Science杂志上的一项研究提供了首个证据，证明糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）可驱动胰腺炎发展，以及加速胰腺肿瘤进展。
CA19-9，也被称为sialylLewisa，是修饰蛋白质、脂类和其它聚糖的多糖部分。尽管胰腺癌细胞产生的CA19-9在多数患者的血清中升高，但由于血清CA19-9在其它疾病（包括胰腺炎）中也会升高，因此，在临床上，CA19-9被作为治疗期间肿瘤负荷的标志物，而不是用于胰腺癌的早期检测。
在人类中，CA19-9的表达依赖于Lewis(Le)血型，这是一种基于FUT2和FUT3两种岩藻糖基转移酶(FUT)表达的人类血型系统。血型为Le(a-b-)的人不会产生CA19-9，因为他们缺乏FUT3；由于小鼠也不表达这种酶，因此也不能产生CA19-9。到目前为止，CA19-9在胰腺病理生理中的作用还知之甚少。
R;FCA19-9小鼠模型全身胰腺谱系免疫荧光（图片来源：Tuveson lab/CSHL 2019）
在这项新研究中，Engle等利用基因工程技术创建了一个同时表达FUT3和半乳糖基转移酶b3GALT5的小鼠模型，这使得小鼠能够产生CA19-9。令人惊讶的是，与普通小鼠不同，这些小鼠患上了严重的胰腺炎。研究显示，小鼠中CA19-9的合成促进了其对细胞外基质蛋白fibulin-3的修饰，产生了“CA19-9:fibulin-3”，这激活了胰腺EGFR信号，诱导了一种类似于胰腺炎的病理。而关闭CA19-9合成机制的表达或用抗体靶向CA19-9都可以逆转胰腺炎（降低胰腺炎的严重程度，甚至阻止它的发生）。
小鼠中CA19-9表达促进胰腺炎（图片来源：Science）
此外，研究发现，如果这种基因改造小鼠同时含有致癌基因Kras（胰腺癌细胞几乎普遍含有致癌基因Kras的激活突变），它们就会发展成胰腺癌。
在基因改造的小鼠中，CA19-9会招募免疫系统来修复胰腺炎损伤，但在这个招募过程中，CA19-9还能诱导一系列由胰腺释放有害消化酶引起的生化反应。这个级联为癌症的发展打开了一个转换大门，CA19-9能够显著加速胰腺肿瘤的生长。
CA19-9促进快速的、侵袭性胰腺肿瘤的发生。（图片来源：Science）
研究者们认为，这些发现表明，抑制CA19-9这一新描述的功能为早期胰腺癌和胰腺炎患者的治疗提供了一个有吸引力的潜在靶点。
doxycycline (添加Dox可激活FUT3和b3GALT5)处理后的C;RLSL:F类器官（图片来源：Dannielle Engle, Cold Spring Harbor Laboratory）
除了用于治疗的潜力，该研究还显示，CA19-9有望用于胰腺癌的早期检测。对于包括CA19-9在内的许多公认的早期检测标志物来说，一个主要问题是区分慢性胰腺炎和胰腺癌的能力有限。在该研究中，Engle等通过他们的转基因小鼠模型和源自小鼠模型的类器官，建立了一个优化的系统。利用该系统，可鉴定出能区分“在胰腺炎中发现的化生上皮细胞”和“来自腺癌的癌性上皮细胞”的CA19-9修饰蛋白。与CA19-9或未被修饰的蛋白质相比，在循环中发现特异性的癌相关CA19-9修饰蛋白有望大大提高生物标志物的特异性。
doxycycline (添加Dox可激活FUT3和b3GALT5)处理后的C;RLSL:F类器官（图片来源：Dannielle Engle, Cold Spring Harbor Laboratory）
Engle等成果发表的同一天，密歇根大学的Christopher J. Halbrook和Howard C. Crawford就该研究在Science杂志发表了题为《藏在显眼的地方——胰腺疾病的一种常见生物标志物在发病机制中起着重要作用》观点文章。
正如文章所说，到目前为止，胰腺癌还没有有效的疗法或早期检测方法，这可能是因为缺乏对这种疾病生物学基础的理解。Engle等人的研究证实，30多年前发现的CA19-9还有未知的关键功能。这些意想不到的发现为理解胰腺癌提供了迫切需要的洞见。
图片来源：Science
据悉，Engle先前所在的冷泉港实验室正在申请利用CA19-9抗体治疗和预防胰腺炎的相关专利。“通过理解CA19-9是否以及如何导致疾病，我们现在准备改善CA19-9作为生物标志物的应用，并开发相关的新疗法。” 她说。
小结
领域：胰腺癌
杂志：Science
亮点：
1）CA19-9可驱动胰腺炎发展，以及加速胰腺肿瘤进展；
2）靶向CA19-9的药物有望用于预防胰腺炎，以及从胰腺炎向胰腺癌进展；
3）CA19-9有望用于胰腺癌的早期检测。
相关论文：
[1] Dannielle D. Engle et al. The glycan CA19-9 promotes pancreatitis and pancreatic cancer in mice. Science(2019).
参考资料：
1# Sugars that coat proteins are a possibledrug target for pancreatitis
2# In Pancreatitis and Pancreatic Cancer, a Supposed Bystander May Be a Lead Culprit
3# Hiding in plain sight