新型基因疗法首个临床试验结果公布：致命脑癌治疗获重大突破 | Science子刊
8月14日，Science Translational Medicine杂志发表的一项临床试验结果显示，一种药物诱导的基因疗法在复发性胶质母细胞瘤患者中展现出了振奋人心的抗肿瘤效果，且耐受性良好，副作用可逆[1]。
胶质母细胞瘤是一种侵袭性、致命性脑癌，不可治愈，确诊后平均存活时间仅为6至9个月。即便接受标准治疗（手术切除全部或部分肿瘤，然后放化疗6周），平均7个月之内，肿瘤又会复发。
胶质母细胞瘤之所以如此可怕，原因有很多。首先，血脑屏障阻止了许多化疗药物到达肿瘤；其次，由于癌症本身是高度异质性的，因此即使一种药物对某些癌细胞有效，其它癌细胞也可能继续生长；此外，胶质母细胞瘤是出了名的“免疫学上的冷肿瘤”，具有限制抗肿瘤免疫细胞浸润的免疫抑制微环境。
将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”是一种新型抗癌方法。为了在胶质母细胞瘤患者中做到这一点，哈佛医学院神经外科医生Antonio Chiocca博士及其团队给患者使用了IL-12蛋白，这是免疫系统一种强有力的主要调节因子，可刺激免疫系统的许多分支（属于免疫疗法的一种）。
先前，一些研究显示，IL-12系统性给药具有毒性，会导致流感样症状，在更严重的情况下，还会引发一种名为细胞因子释放综合征的炎症反应，如果不加以治疗，可能会导致器官衰竭。
为了最大限度的实现IL-12的局部给药，研究小组使用了一种编码IL-12基因的腺病毒载体（Ad-RTS-hIL-12），并将其直接注射到肿瘤部位。为了控制IL-12的剂量，该基因的转录只有在响应名为veledimex的药物时才会被激活（如果患者不服用veledimex，IL-12基因就不会表达；停药后，基因表达则会关闭）。
“之前已有动物研究表明，veledimex能够跨越血脑屏障，驱动IL-12的表达，从而缩小胶质母细胞瘤小鼠的肿瘤。因此，在新研究中，我们在31例复发性胶质母细胞瘤人类患者中对veledimex诱导的IL-12基因疗法进行了进一步测试。”Chiocca博士解释道。
患者特征
参与该I期多中心剂量递增试验的患者均接受了重复手术以切除重新长出的肿瘤组织。在手术期间，患者被注射了携带IL-12基因的腺病毒载体到被切除的肿瘤的周围组织中，之后，患者被分到不同组，每天口服不同剂量（10、 20、30和40 mg）的veledimex，持续两周。
研究人员分别在veledimex治疗前、治疗时和治疗后检测了IL-12和干扰素γ（IFN-γ，响应IL-12所产生的一种细胞因子）的血液水平。分析结果显示，IL-12和IFN-γ的水平会随着治疗升高，治疗停止后，水平又会下降，且两种蛋白的水平在很大程度上与药物剂量有关。
在需要进一步手术切除肿瘤组织的5例患者中，研究者们观察到，与先前被切除的肿瘤组织相比，经veledimex诱导的IL-12基因疗法治疗后的肿瘤组织中浸润了更多的免疫细胞。这些结果均表明，该疗法提高了抗肿瘤免疫力。
不良事件与veledimex药物依从性
安全性方面，约一半的患者出现了因治疗导致的细胞因子释放综合征，因此，停止了治疗（停药后不良事件立即逆转）。根据这种并发症的发生频率和严重程度，结合患者的服药依从性和生存数据，研究者们确定veledimex的最佳剂量为20 mg。接受该剂量veledimex治疗的患者手术后平均存活了12.7个月，且分别有26.7%和13.3%的患者存活了18个月和24个月。
加州大学旧金山分校的Mitchel Berger博士表示，该研究中有超过10%的患者存活了24个月是非常令人鼓舞的结果，因为通常仅有1%或2%的复发性胶质母细胞瘤患者可存活两年。
不过，值得一提的是，IL-12基因疗法也使得患者肿瘤中的免疫检查点信号（如PD-1、PD-L1）增强了，这种信号是癌细胞用来阻止免疫系统发挥杀伤作用的一种伎俩。接下来，研究小组也将调查IL-12基因疗法联合免疫检查点抑制剂的抗癌效力。
“近几年，大量证据表明，如果有办法让患者的免疫系统攻击肿瘤，那么，治愈肿瘤的可能性就会增加。这项新成果进一步证明了这一点，研究数据为推进更大规模的试验奠定了坚实的基础。”德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Frederick Lang总结道。
小结
相关论文：
[1] E. Antonio Chiocca et al. Regulatable interleukin-12 gene therapy in patients with recurrent high-grade glioma:Results of a phase 1 trial. Science Translational Medicine(2019).
参考资料：
1# Immune-Activating Gene Therapy for Gliobastoma
2# First clinical trial of drug-inducible gene therapy yields encouraging preliminary results
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | 628个靶点 | LIF | CDK2 |
WWP1 | VCAM1 | CA19-9 | Flower | CD24 |
新疗法
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