病理文汇 | 起自于畸胎瘤的卵巢类癌
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文丨 首都医科大学 @随遇而安
卵巢原发神经内分泌肿瘤比较罕见，要诊断卵巢原发神经内分泌肿瘤，首先需要排除他处神经内分泌肿瘤转移至卵巢。原发卵巢神经内分泌肿瘤以类癌多见，多数卵巢类癌有单胚层畸胎瘤的病变背景，也可见于成熟型实性畸胎瘤、黏液性囊性肿瘤或 Brenner 肿瘤。现介绍一例起自于畸胎瘤的卵巢原发类癌。
病例介绍
临床病史
女性患者，45 岁， 20 天前因便秘行「直肠前突术」前CT检查发现盆腔左侧占位，大小约 9.6 x 6.3 cm，其内可见脂肪、囊性及软组织密度。复查B超发现左侧附件区实性为主的囊实性占位 8.9 x 8.3 x 5.7 cm，边界清，形态规则。平素月经规律，便秘症状较重，除此以外无其他不适症状。
大体所见
送检物为左侧附件，其中卵巢囊实性，直径 10 cm，界清，略破碎，囊壁内含多量油脂，未见毛发及头结。实性部分切面灰白灰黄，质中。
镜下形态
纤维组织内见弥漫分布的深染小圆细胞，细胞排列成实性巢状或条索缎带样。细胞大小均匀，卵圆，细胞间界限不甚清楚；胞浆丰富偏嗜酸；细胞核膜清晰，卵圆-多角形，染色质较均匀，呈椒盐样，未见核分裂相。部分区域瘤细胞排列成腺样、假菊形团样，个别腺腔内含较多粉染物。灶性区域见被覆柱状上皮及粘液上皮的腺管结构，腺腔内无或有少量蓝染粘液样物（图 1 -图 8）。
图 1：瘤细胞被纤维组织分隔，呈片状、实性排列
图 2：片状、实性区瘤细胞相对均匀，染色质深染，没有明确核分裂象
图 3：瘤细胞呈条索、缎带样排列
图 4：瘤细胞呈巢排列，巢与巢之间有纤细纤维间隔
图 5：腺样排列之瘤细胞，腺腔均匀，内有或无粉染分泌样物
图 6：瘤细胞呈圆、卵圆形，大小、形态较为一致
图 7：可见黏液柱状上皮构成之腺体，散在于其他成分内，背景间质内可有黏液
图 8：柱状、黏液柱状细胞排列成腺体结构，核位于基底，没有明确异型性，腺腔内有少许黏液
免疫组织化学染色
瘤细胞 CK（+），Vimentin（+），CgA（部分+），CD56（+），Syn（+），EMA（-），Inhibin（-），Calretinin（-），CEA（-），Actin（-），ER（-），PR（-），CD99（-），WT-1（-），CK7（-），TTF-1（-），S-100（-），Desmin（-），CD34（-），Ki-67（增殖指数 ＜ 2%）（图 9 -图 16）。
图 9：IHC，CK 染色示瘤细胞弥漫强阳
图 10：IHC，Vimentin 染色示瘤细胞阳性
图11：IHC，CD56 染色示瘤细胞阳性
图 12：IHC，Syn 染色示瘤细胞阳性
图 13：IHC，CgA 染色示散在瘤细胞强阳性表达
图 14：IHC，ER 染色示瘤细胞阴性
图 15： IHC，WT-1 染色示瘤细胞阴性
图 16：IHC，Ki-67 染色示瘤细胞增殖指数 <2%
特殊染色
EVG、EVG+HE 显示瘤细胞未累及卵巢被膜（图 17）。
图 17：EVG+HE
病理诊断
结合形态、手术所见及免疫组化、特染，诊断为来源于畸胎瘤的卵巢类癌（神经内分泌肿瘤，G1 级）。
随访信息
患者自手术至今 4 月余，便秘症状缓解，无其它不适。
讨论
发生于卵巢的神经内分泌肿瘤非常罕见，类癌多数有单胚层畸胎瘤的病变背景，偶见于成熟性实性畸胎瘤、黏液性囊性肿瘤或 Brenner 肿瘤。部分肿瘤细胞起源于畸胎瘤中接近胃肠道及呼吸道上皮 APUD 细胞的肿瘤性增生。而更多的是直接由畸胎瘤中原始神经外胚层细胞或有 APUD 细胞分化的原始神经内胚层细胞发生而来。另外，在 6% 的正常女性卵巢间质中存在神经内分泌细胞，可能与更为罕见的与畸胎瘤或黏液成分无关的原发性卵巢类癌有关。
发病患者年龄范围广，20-80 岁不等，但更多见于围绝经期或绝经期后。大多数患者表现为缓慢生长的卵巢肿物，偶见腹水。约 1/3 岛状类癌患者有术前类癌综合征的症状和体征。有些病例可伴发瓣膜病变，从而导致不良预后。而小梁状类癌患者没有类癌综合征，但有严重的慢性便秘。本例患者之前有较重便秘症状，根治手术后随访，症状较之前减轻。
肿瘤多为单侧发生，常呈囊实性（图 18）。囊性为主者囊壁内含数毫米至数厘米的微黄色结节，内含多量皮脂样物及毛发。实性结节状者，突向囊腔或是形成增厚的囊壁，切面实性，质硬，棕黄至黄色，可伴纤维化。
最常见的卵巢原发性类癌病理类型是岛状类癌（26-53%）（图 19 -图 20摘自妇科病理学图谱，第 2 版）。镜下可见散在的富于细胞的实性细胞巢，巢间由细胞丰富或稀疏的、可透明变的纤维性间质分隔，巢内可见筛状、腺泡或假菊形团结构，巢周边有栅栏状排列的柱状细胞。腺泡结构通常位于实性细胞巢边缘，有的腺泡内常可见到嗜酸性分泌物，或者发生砂砾体性钙化。瘤细胞大小均匀，卵圆、柱状、梭形或多角；胞质丰富嗜酸；核小，圆或卵圆，居中，核膜清晰，染色质不均匀，斑点或点彩状，几乎没有核分裂相。小梁状类癌少见（23-29%），瘤细胞单层或双层排列成细长的条索、波浪缎带样，或呈平行的小梁，由纤维性间质包绕。瘤细胞多呈柱状，卵圆形细胞核与排列走行长轴垂直，核内染色质细腻，偶见核分裂。上述两种排列方式常混合存在，故临床症状也有一定交叉。肿瘤细胞 Syn、CgA、CD56 染色大多阳性，而岛屿状类癌 5-HT（5-羟色胺）免疫染色阳性，小梁状类癌则有一种或多种神经激素肽阳性，如生长抑素、胰多肽、血管活性肠肽等。
甲状腺肿类癌（图 21 -图 22）较小梁状类癌更为常见，且同时含有小梁状类癌及典型甲状腺肿的成分，故当所取肿瘤区域仅见到小梁状类癌成分，应充分取材，以除外甲状腺肿类癌中甲状腺肿成分未被取到。本例取材充分，且 TTF-1 染色示瘤细胞、腺样排列细胞、腺腔粉染物均呈阴性，不是真正甲状腺肿成分。另外，黏液性类癌（图23）罕见，显示大量小腺体或腺泡，被覆柱状或立方上皮，腔内含有黏液，偶见间质粘液及印戒细胞。免疫组化表达一种或多种神经内分泌标记。
图 18：类癌切面呈囊实性，棕黄色
图 19：岛屿状类癌
图 20：小巢状和腺泡状结构被纤维间质分开
图 21：小梁状类癌（摘自女性生殖器官肿瘤WHO分类（2014 年第 4 版））
图 22：甲状腺肿类癌，主要是小梁状结构，仅有少数甲状腺滤泡
图 23：IHC，CgA 染色示梁状类癌区域阳性着色（左侧），而甲状腺滤泡区域 TTF-1 染色阳性（右侧）
图 24：高分化黏液型类癌低倍（左侧）与高倍（右侧）（图 18 -图 20、图 22 -图 24 摘自妇科病理学图谱，第 2 版）
鉴别诊断
A：转移癌
原发病变少见，尤其是在缺乏畸胎瘤病变基础时，更应注意与转移性类癌鉴别。由于原发及转移性神经内分泌肿瘤的形态学及免疫组化基本一致，鉴别只能从临床角度出发。转移性类癌一般有其他部位明确或可能类癌的病史，通常是肠道、肺部；卵巢多双侧受累，卵巢内多结节状病变，且有卵巢外其他部位的转移灶；镜下形态常为岛屿状类癌。本次呈现病例，结合患者其他临床检查，已排除其他部位类癌转移至卵巢的可能。
B：颗粒细胞瘤
该肿瘤可形成滤泡样结构或呈现交织成网的小梁状，但多有特征性的 Call-Exner 小体形成，瘤细胞胞质稀少、细胞核排列杂乱、成角，淡染，有核沟，免疫组化染色常显示 Inhibin、Calretinin、WT-1 阳性，而 CgA 阴性。
C：Brenner 瘤
瘤细胞似移行细胞，缺乏嗜银颗粒，有核沟。免疫组化染色显示 p63 及 GATA-3 阳性，而 WT-1 总是阴性。
D：Sertoli-Leydig 细胞瘤（SLCT）
需要与小梁状类癌相鉴别，SLCT 性索细胞构成之小梁短、不规则，瘤细胞质缺乏嗜银颗粒，对神经激素肽无免疫反应，且 CK、Vimentin、Calretinin、Inhibin 多呈现阳性表达。
治疗及预后
岛屿状、小梁状、甲状腺肿性类癌通常临床预后良好，肿瘤生长缓慢且少有复发及转移，但有少数病例表现为恶性进展性病变，伴有广泛腹膜转移、肝脏及腹部淋巴结转移等，可视作一种具有低度恶性潜能的疾病。而黏液性类癌往往有较强的侵袭性，被认为是恶性病变，尤其是伴有细胞不典型性时。有研究显示，E-cadherin/β-catenin 的表达可作为肺部非典型类癌是否会淋巴结转移的独立预测因子，是否同样适用于卵巢类癌，有待进一步研究。没有并发症的患者，可采取双侧输卵管、卵巢及子宫切除术；对需要保留剩余功能的年轻患者，可以单侧输卵管、卵巢切除。因有一定的恶性度，对所有患者都应进行密切随访。如果发现卵巢外转移，可切除转移灶，并辅助化疗。相关并发症，如类癌综合征，常在肿瘤切除后缓解；而三尖瓣关闭不全及由此引发的右心衰，即便没有肿瘤复发，也可能会继续进展，应注意对症治疗。
主要参考书目、文献：
1. 病理医师使用组织学（第 4 版，薛德彬等主译）
2. 妇科病理学图谱（第 2 版，回允中主译）
3. 女性生殖道病理学（第 6 版，薛德彬主译）
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