神经病学综合征：Meige综合征（Meige''s syndrome）

概述

Meige综合征（也有译为“梅杰综合征”）又称特发性眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍综合征，是一种少见类型的节段性肌张力障碍性疾病，属于成人多动症的一种，其特点是眼睑痉挛、睁眼困难，伴或不伴有口及下颌的不自主运动。其在拼写上容易与“Meigs综合征（也有译为“梅格斯综合征”）”混淆，后者为一种少见的妇科疾病，临床表现为卵巢良性实体肿瘤、胸腔积液和腹水三联征。

历史回顾

Meige综合征是以法国神经病学家Henry Meige的名字命名的，但Henry Meige并不是第一个描述Meige综合征的人。早在1887年，费城神经病学家Horatio Wood在他的教科书中简要描述了面部和口下颌肌张力障碍的症状，由于眼肌收缩、眼睑完全闭合，造成功能性失明，关于“怪相”他错误地认为是拮抗肌拮抗眼肌收缩的结果。1910年，Henry Meige描述了大约10个眼睑痉挛的患者，其中 1例合并下颌肌张力障碍。60年后，美国神经病学家George Paulson报道了3例眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍的患者，并强调这些症状可能存在共同的病理生理基础。1976年，英国神经病学家David Marsden对画家Brueghel的一幅作品表现出极大的兴趣，其画中人物与本病患者表情类似，此后将眼睑痉挛-口下颌肌张力异常综合征命名为Brueghel综合征。目前，大多数学者仍偏好“Meige综合征”这一术语来描述眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍综合征。

（图：Meige综合征的研究历程）

病因

Meige综合征分为原发性和继发性Meige综合征，原发性Meige综合征病因目前仍不清楚，继发性Meige综合征发病机制可能与γ-氨基丁酸（GABA）能神经元功能低下、多巴胺能受体超敏或多巴胺递质失衡、胆碱能作用过度活跃有关，这可以解释GABA增强药、左旋多巴、抗胆碱药等对本病有效。继发性Meige综合征可能与下列因素有关：（1）心理因素：常常与紧张情绪和创伤导致的应激有关；（2）药物因素：有报道抗精神病药物（如奥氮平、阿立哌唑）、抗组胺药、抗帕金森药（左旋多巴、溴隐亭）、止吐剂（甲氧氯普胺）以及抗抑郁药可触发Meige综合征，通常为迟发性运动障碍的一种表现；（3）：创伤因素：头面部创伤包括口腔外科手术等；（4）内分泌因素：如甲状腺功能亢进等；（5）其他：如核黄疸、脑干卒中或脱髓鞘病变、正常颅压脑积水、双侧丘脑切开术、脑肿瘤、脑炎后或者脑缺氧等。

临床表现

Meige综合征通常在30-60岁发病，也有罕见十几岁发病者。本病女性多发，男女比例约为1∶3。Meige综合征按临床表现分为三型：（1）眼睑痉挛型；（2）眼睑痉挛-口下颌肌张力障碍型；（3）口下颌肌张力障碍型，其中眼睑痉挛合并口下颌肌张力障碍被视为Meige综合征的完全型。研究发现，Meige综合征可伴有其他运动障碍性疾病，同样在家族性特发性震颤，帕金森病，非典型帕金森综合征（进行性核上性麻痹，多系统萎缩和皮质基底节神经节变性），肝豆状核变性等中出现眼睑痉挛和节段性颅-颈肌张力障碍的报道。

双眼睑痉挛是本病最常见的首发症状，眼睑无力和眼睑下垂也很常见，少数以下面部异常紧张感为首发症状。部分（约20%）患者单眼起病，逐渐累及对侧。发病前多有眼部不适或刺激感，如眼干、眼涩、 眼胀、畏光和瞬目增多等，这些初期症状常被误诊为“结膜炎”，而延误治疗。继而眼轮匝肌强直性或阵挛性收缩（强直性收缩持续数秒至半分钟，以后又向它处扩展，数分钟内涉及其它肌群，继之呈阵挛性收缩或肌张力异常；阵挛性收缩或多动也可在强直性收缩之前发生；痉挛的肌群较少同步性；少数病例两侧可不对称，10-20次痉挛收缩后突然停止，间歇数秒或数分钟后又可重复发作；重者可呈持续性痉挛）直至双眼完全闭合，不能完成视觉依赖的任务如看电视、读报纸、走路等，严重者可发生功能性失明，甚至丧失独立生活能力。部分患者从眼睑痉挛逐渐向下进展，出现身体其他部位的肌张力障碍，以下面部和咀嚼肌受累最常见，表现为下颌开-合、撅嘴、下面部和口下颌节律性或震颤样运动，眼睑痉挛合并张口、撅嘴、下面部抽动者导致“怪相”的产生。重者可引起下颌脱臼、咬牙、挫牙，可使牙齿严重磨损。侵犯舌咽肌、喉肌和呼吸肌者，表现为阵发性舌肌痉挛、吞咽困难、痉挛性发声障碍和呼吸困难等症状。也可出现头后仰或前屈而较少斜颈。上、下肢受累可表现为姿势震颤、书写痉挛、手足抽动等。

本病特点之一是“感觉诡计（Sensory trick）”现象，即患者在吹口哨、打哈欠、唱歌、向下看、 咀嚼口香糖、摸眶周或者咬牙签时症状可以明显缓解，甚至完全缓解，其他包括摸面颊、唇或脑后时，症状也会戏剧性地减轻。

病例1：原发性Meige综合征：颅肌张力障碍

（视频1：43岁女性，表现为阵挛和肌张力障碍型眼睑痉挛，口面部运动障碍和舌肌张力障碍。其通过触摸眼睑和脸面来行使感觉诡计）

病例2：原发性Meige综合征：颅-颈肌张力障碍伴肌张力障碍相关的震颤

（视频2：58岁男性，表现为阵挛型眼睑痉挛，抿唇和舌肌张力障碍。其同时有颈后倾和右手姿势性震颤）

病例3：继发性Meige综合征：迟发性肌张力障碍

（视频3：服用奥氮平6个月的40岁男性，表现为阵挛和肌张力障碍型眼睑痉挛，口面部运动障碍，舌肌张力障碍和左侧斜颈。其通过将手放到颈后部来行使感觉诡计）

诊断

主要依靠病史和临床表现做出诊断，如遇到同时或依次出现双眼睑痉挛伴或不伴有口面部肌肉较为对称的不自主动作时应考虑本病。此外，还应注意“感觉诡计”现象、运动（向上看、吃饭、说话、行走及阅读等）、紧张、情绪低落或疲劳加重，安静时减轻以及睡眠状态下消失等一系列发作特点，有助于诊断和鉴别诊断。秦明筠等归纳Meige综合征的诊断要点包括：（1）中年后发病，起病缓 慢，逐渐进展；（2）大多数患者首发症状为双侧眼睑痉挛，表现为睁眼困难；（3）异常运动的特点主要表 现为眼轮匝肌和（或）口颌部双侧肌肉对称性、无节律性、强直性痉挛或收缩，如发作性双侧眼睑痉挛、 不自主地眨眼、挤眉、张口噘嘴、缩唇、吐舌、下颌抽动、发音困难等。少数患者并发颈部、躯干、上肢的 不自主运动，很少波及下肢；（4）行走、说话、光线刺激、进餐、疲劳、情绪激动时可诱发症状发作或加重，安静休息时减轻，入睡后消失，存在“感觉诡计”现象；（5）体查及辅助检查无其他神经系统明显异常；（6）无服用抗精神病药物史。

鉴别诊断

1. 重症肌无力：但重症肌无力患者可有双眼睑无力下垂，不仅睁眼困难，紧闭双眼也困难，且无眼睑痉挛，手可翻开眼睑，有易疲劳性，症状晨轻暮重，且新斯的明试验阳性。重症肌无力患者眼球位置会发生变动，以通过眨眼来纠正肌无力时眼肌的疲劳，同时眨眼时伴随缓慢的扫视。而Meige综合征由于眼外肌疲劳导致眨眼连带运动，从而导致自发性睑痉挛。

2. 面肌痉挛：Meige综合征多为多由双侧眼睑痉挛开始渐波及面肌，眼睑常呈闭合状，睁开困难，且可合并口下颌肌肉的不自主抽动，严重甚至累及全身；而面肌痉挛常表现为一侧面肌不自主，不规则的阵发性抽搐，持续时间短，不伴有口-下颌的不随意运动。即使有少见的累及双侧的面肌痉挛，其面部肌肉双侧收缩是不同步的。另一个区分的特点是，眼睑痉挛患者在闭眼时眉毛降低（Charcot’s征），而面肌痉挛患者在每一次收缩时眉毛是上扬的（另一个Babinski征）。

3. 迟发性运动障碍：其一般为长期口服抗精神病药所致，典型病例受累肌肉呈刻板样徐缓蠕动状而非痉挛，且主要累及口舌肌，可根据相关疾病史及用药史帮助诊断。但有少数患者亦可出现Meige综合征表现，归类至继发性。

4. 开眼失用：多见于帕金森病、进行性核上性麻痹等，表现为核上性受累，患者很难有意识地睁眼，尤其在光线刺激或想凝视某物时、触及面部时睁眼障碍更明显，在睁眼时额肌收缩，而无眼轮匝肌收缩，瞬目动作减少，无眼睑痉挛表现。

5. 老年性眼睑下垂：提上睑肌无力、眼睑脂肪及韧带萎缩，视物时头后倾，无眼睑和口周痉挛表现。

6. 其他：除了眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍外，Meige综合征伴情绪障碍也较常见，抑郁有较高的发生率，有的患者还会出现焦虑伴抑郁，需要与原发性精神障碍相鉴别。

治疗

1. 药物治疗：抗胆碱能药（苯海索）、 GABA受体激动剂（巴氯芬）、苯二氮卓类药（氯硝西泮）、抗癫痫药（托吡酯）、抗精神病药（奋乃静，匹莫齐特，氟哌啶醇，氯氮平）、左旋多巴、多巴胺受体阻断剂（丁苯那嗪）以及中医中药等对本病都有一定疗效，单用某种药物无效时，可考虑联合或交替用药，以提高疗效、减少不良反应。药物治疗的副作用主要是嗜睡、乏力、胃肠道反应等，个别出现神经质样反应，但停药后可缓解。

表  眼睑痉挛和其他颅部肌张力障碍的药物治疗

种类	药名*	作用机制	潜在副作用
抗胆碱能类	苯海索 苯托品	阻断乙酰胆碱受体	口干，便秘，视物模糊，轻度记忆障碍
苯二氮卓类	氯硝西泮 劳拉西泮 地西泮	增强GABAA受体作用	嗜睡，共济失调
GABAB受体激动剂	巴氯芬	激活GABAB受体	嗜睡，无力
多巴胺前体	左旋多巴	转换为多巴胺	恶心
多巴胺受体激动剂	溴隐亭	激活多巴胺D2受体，拮抗5-HT2	恶心，头晕，嗜睡
抗精神病类	匹莫奇特 氟哌啶醇	阻断多巴胺受体（D2 > D3 > D1 & D4）	迟发性运动障碍#
单胺耗竭类	丁苯那嗪	抑制脑中的单胺转运蛋白	抑郁，嗜睡，帕金森病样症状
抗惊厥类	左乙拉西坦	与突触小泡蛋白SV2A结合	易激惹，头痛
咪唑并吡啶	唑吡坦	与苯二氮卓受体1结合	嗜睡，头晕，头痛
非典型抗精神病类	氯氮平	阻断多巴胺受体（D4 ≥D1，D2，D3 ＆D5），部分激活5-HT1A激动剂，胆碱能和组胺能拮抗剂	便秘，镇静，粒细胞缺乏
5-羟色胺受体拮抗剂	赛庚啶	5-HT2拮抗剂，抗组胺作用	嗜睡，恶心
抗心律失常类	美西律	抑制内向钠电流	恶心，头晕，震颤

*所有这些均非FDA批准用于眼睑痉挛治疗的药物

#迟发性运动障碍可能为永久副作用

2. 局部注射A型肉毒素：A型肉毒素是作用于运动神经末梢神经-肌肉接头处乙酰胆碱囊泡上的一种膜蛋白，可产生暂时性神经递质阻滞，抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，从而使肌肉麻痹、局部肌肉痉挛症状得到改善。研究表明肌注A型肉毒素是治疗Meige综合征的简单、有效的方法。由于A型肉毒素局部注射法操作简单，可重复注射，副作用少，已经成为Meige综合征的首选疗法。A型肉毒素的副作用包括眼睑下垂、面瘫、口干、局部软组织肿胀等，但这些反应温和、短暂，一般持续1-4周自行消失。然而随着时间的推移，A型肉毒素注射剂量需逐次加大，有些患者还会产生中和抗体，导致治疗抵抗。

3. 手术治疗： 随着立体定向技术的发展，脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）成为治疗难治性Meige综合征的一种新途径。对于A型肉毒素注射无效或者症状严重、明显影响生活质量的患者可考虑DBS术。其为Meige综合征的安全、有效的治疗方法，但由于费用昂贵，很多患者因为经济负担重而却步。

[参考文献]

1. Pandey S, Sharma S.Meige's syndrome: History, epidemiology, clinical features, pathogenesis and treatment.J Neurol Sci. 2017 Jan 15;372:162-170.

2. 杨立青, 吴升平.Meige综合征的研究进展.中华临床医师杂志（电子版）.2013年15期.

3. 彭彬, 张申起, 董红娟, 罗瑛, 卢祖能.面肌痉挛的过去、今天和明天.神经损伤与功能重建.2017年4期.

4. 崔元孝, 张清华.其他类型的肌张力障碍.山东医药.2005年19期.

5. 秦明筠, 彭彪, 罗冬冬, 陈颖东.Meige综合征临床误诊九例分析.中华神经医学杂志.2010年9期.

6. LeDoux MS.Meige syndrome: what's in a name?Parkinsonism Relat Disord. 2009 Aug;15(7):483-9.

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