单纯子宫内膜癌（endometrial cancer, EC）是女性生殖道最常见三大妇科恶性肿瘤之一，发病率及病死率逐年提高且呈年轻化趋势。1983年Bokhman于1983年首次提出子宫内膜癌的“二元论”假说并将其分为两类：雌激素依赖型（I 型）和非雌激素依赖型（II型），主要强调内分泌因素和代谢因素在子宫内膜癌发生发展中的作用。但EC在形态学和分子改变上具有很大异质性，随着肿瘤发病分子机制深入研究及二代测序等生物信息学技术的成熟，部分学者开始探究不同组织学亚型EC的分子改变特征，TCGA将EC在分子学上进行重新分类，辅助临床医生预测患者预后及应用靶向药物。
1983 年， Bokhman基于临床、内分泌及流行病学特征前瞻性地观察了366 例 EC 患者的预后，将 EC 分为两型:雌激素依赖型（Ⅰ型），此型患者较年轻，与肥胖、高血压、糖尿病、不孕及绝经延迟关系密切，约占EC的65%，其中80%为子宫内膜样腺癌，预后较好，5年生存率高达85. 6%; 非雌激素依赖型（Ⅱ型），此型患者年纪较长，与肥胖、高脂血症等关系不大，主要为浆液性癌和透明细胞癌，预后较Ⅰ型差，虽然Ⅱ型 EC 仅占小部分，但大部分复发和死亡病例来源于此型。
从分子改变上研究二者也存在差异: Ⅰ型主要与PTEN、KＲAS、CTNNB1 和 PIK3CA 突变以及微卫星不稳定性( microsatellite instability， MSI)) 相关，Ⅱ型则主要与HEＲ2扩增及TP53突变相关。总的来说， Bokhman 分类不能很好地评估预后及指导个体化治疗，同型之间差异明显，可造成治疗不足或过度；另一方面，流行病学研究显示: Ⅰ、Ⅱ型之间没有明显的界限，有时很难将一些子宫内膜癌亚型置于这两个组中，因此难以应用到临床实践中。。
2014年，WHO对EC的组织病理学类型进行重新分类，将EC分为了九大类，即:子宫内膜样癌、浆液性癌、黏液性癌、透明细胞癌、神经内分泌癌、混合性癌、未分化/去分化癌、癌肉瘤等。这种分类在诊断高级别子宫内膜样癌和浆液性癌方面上重复性差，组织学形态上常难以将二者区分，尤其是小活检组织，部分患者常由于组织学中混杂的高级别成分较少而被误诊和漏诊。所以目前基于组织病理学的传统分类方法需要改进，寻求一种重复性更高、对治疗更有指导意义的分类方法成为了必要趋势。
随着靶向测序技术的发展，对EC的认识不仅仅局限于传统病理分型。EC突变负荷一般较高，特别是在PI3K/AKT/mTOＲ途径以及Wnt/β-catenin途径存在频繁突变。主要的突变有 PTEN、PIK3CA、KＲAS、CTNNB1、TP53 或 MSI。TCGA通过全基因组和转录组结合微阵列、二代测序技术、DNA 甲基化分析及MSI检测将EC分成 4个亚型:POLE超突变型、MSI 高突变型、低拷贝数( copy number low，CN-L) 型 和高拷贝数( copy number high， CN-H) 型。
1. POLE突变型：POLE是编码DAN多聚酶Polε ( Polymerase Epsilon) 的催化及校正亚基，与核DNA的复制及修复校正密切相关，POLE突变型约占全部 EC的5% ～10%。如果 POLE 的核酸外切酶区域发生体细胞突变( exonuclease domain mutations，EDM)，DNA 复制过程中碱基突变率将升高10～100倍，其特征性突变谱为PTEN( 94%) 、PIK3CA ( 71%) 、PIK3Ｒ1( 65%) 、FBXW7( 82%) 、AＲIDIA( 76%) 、KＲAS( 53%)和AＲID5B( 47%)。主要特点为: ①具有极高的突变负荷( 约 232×10－6 mutations/Mb) ; ②POLE外切酶结 构域突变; ③高碱基替换率( C→A) 。POLE超突变型 在 4 型中预后最好，多数为子宫内膜样腺癌，其中低级别和高级别子宫内膜样腺癌分别约占 6%和 15% ～ 22%。但是目前其预后较好的机制尚不清楚，推测可能是由于POLE突变患者的突变负荷高，可以刺激产生大量的肿瘤新生抗原，诱发机体的抗肿瘤免疫应答。
2.MSI高突变型：DNA错配修复基因( mismatch respire， MMＲ) 缺失会导致DNA碱基错配无法校正，从而引起具有微卫星短串联重复序列长度改变，导致MSI的发生。该亚型约占子宫内膜癌的30%，且多为高级别子宫内膜样癌，突变率为18×10－6mutations/Mb，大多伴有错配修复蛋白( MLH1) 启动子甲基化。其特征性的突变谱包括同源性磷酸酶张力蛋白基因(PTEN，88%) 、ＲPL22(33%) 、KＲAS(35%) 、PIK3CA(54%) 、PIK3Ｒ1(40%)和ＲID1A(37%) 。POLE 突变型和 MSI 突变型患者均具有较高的突变负荷，可能成为 PD-1/PD-L1 检查点抑制剂获益人群。
3. CN-L 型和CN-H 型：TCGA根据体细胞拷贝数变异特点将EC分为CN-L型和CN-H 型。CN-L型主要包括中、低级别子宫内膜样癌，突变频率较低( 2. 9× 10－6mutations/Mb) 。突变谱主要为 PTEN( 77%) 、CTNNB1( 52%)、PIK3CA( 53%) 、PIK3Ｒ1( 33%) 和 AＲID1A( 42%) 。而CN-H 是4个亚型中异质性最高的一组，预后也最差，约 94%的浆液性癌、 62%的混合性癌、12%的子宫内膜样癌( 多为高级别子宫内膜样癌) 属于此型，突变率低(2. 3×10－6mutations/Mb) 。主要特征为广泛的体细胞拷贝数变异和TP53(高达92%)、PPP2Ｒ1A(22%) 、PIK3CA(47%)的突变。
TCGA 分子分型理论上可以协助医生评估患者的预后、指导个体化治疗，然而测序技术费用高昂且操作复杂，临床应用性差。所以研究者们致力于开发一 种类似于 TCGA 分型但临床应用性更强、方法更简便 的分子分型方法。1. Stelloo 等通过P53 免疫组化、MSI 检测和 POLE 突变测序，最终得到的分组虽 不能完全等同于 TCGA 分型，但可观察到与TCGA相似的4条生存曲线。即: 结合 P53 免疫组化和 TP53 突变检测的结果评估 P53 状态，通过 Promega MSI 分析系统评估 MSI 状态，对于其中微卫星低水平不稳定或 DNA 质量较差的肿瘤则采用免疫组化检测MMＲ蛋白( MLH1、MSH2、MSH6和PMS2) ，最后通过 Sanger 测序检测 POLE EDM热点突变，最终得到 P53 突变组、MSI组、POLE EDM突变组和无特定分子谱组( no specific molecular profile， NSMP) 这4个亚组。POLE EDM 突变组和 MSI 组的患者预后较好， P53 突变组及 NSMP 组易出现肿瘤复发和远处转移，预后较差。此分子分型不仅将 TCGA 未包括的透明细胞癌涵盖在内，还指出高级别子宫内膜样癌间具有很大的异质性，不可单纯用组织学进行简单分类，并重新定义了既往以组织病理学为标准的高危患者，即P53突变组和 NSMP 组。该分子分型在评估患者预后、弥补治疗不足、减少过度治疗上具有重要意义。2. McConechy 等提出了ProMisE( proactive molecular classification tool， ProMisE) 模型。利用 MMＲ免疫组化替代MSI 检测( MSI 检测与 MMＲ免疫组化检测结果一致性较高) ，P53免疫组化替代拷贝数检测，遗憾的是，暂未找到 POLE EDM 测序的替代方法，仍需借助第二代测序，最终将 EC 分为 4 个亚型: MM缺失( MMＲ-defective， MMＲ-d) 型、 POLE 突变型、 P53 野生型( P53 wild type，P53 wt) 以及P53 突变型 ( P53 abnormal，P53 abn) 。其中 P53 突变型中多为高级别、进展性、非子宫内膜样癌，预后最差;而POLE突变组中的肿瘤虽富侵袭性( 大部分为高级别子宫内膜 癌) ，常伴有深肌层浸润和淋巴脉管受累但预后却较好。值得注意的是，该分型方法先进行 MMＲ 免疫组化检测，可以及时对林奇综合征( Lynch syndrome， LS) 疑似患者进行转诊; 并且不同于TCGA分型，ProMisE 分型在福尔马林固定、石蜡包埋( formalinfixed paraffin embedded， FFPE) 的样本中即可进行，对样本要求较低，便于临床收集与操作。
1. 分子分型有助于区分形态学相近的EC(如G3子宫内膜样癌和浆液性癌)，同时分子学与组织病理学相结合可鉴别更多罕见的组织学类型，而研究它们的基因组反过来可以帮助我们找出新的驱动基因，从而重新定义亚型分类。2. 将分子分型应用于临床可以预判患者的结局并进行相应的靶向治疗，尤其是 POLE 突变组和P53突变型组。（1）POLE 突变肿瘤预后良好( 即使为高级别)，经常会被过度治疗；（2）对P53突变型组患者，预后很差，需要及时给予辅助放化疗。（3）对于POLE 突变组和MMＲ-d 组来说，二者均表现为高突变负荷及肿瘤淋巴细胞浸润，突变的基因转录可以表达新的抗原，累积突变数目越多，抗原性就越强，免疫T细胞可识别杀伤的肿瘤细胞就越多， 对免疫治疗就越敏感，这部分人群有望从PD-1/ PD-L1阻断治疗中受益。
3. 分子分型有助于筛查 LS。LS 是一类常染色体显性遗传病，患者常具有癌症易感性。与 LS 相关的肿瘤(Lynch syndrome-associated tumors，LATs) 主要包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌、前列腺癌、神经系统肿瘤等，它们可在 LS 患者的一生中相同或者不同的时间出现。而在女性 LS 患者中患子宫内膜癌的风险往往与结直肠癌持平甚至更高，常作为“哨兵肿瘤” 。将 EC 进行分子分类后可以筛 查出疑似 LS 患者，再联合 MLH1 启动子甲基化检测排除散发性 EC，对 MMＲ-d、 MLH1 无启动子甲基化的患者进行基因检测转诊及家系筛查，确诊后及时行预防性手术，防止其他癌症的发生。
