帕金森病(PD)的治疗发展进程

任何疾病的治疗方案都是逐步发展的。最开始，帕金森医生发现PD时也只是发现了症状，并没有找到可靠的治疗手段。接下来就是通过解剖发现大脑黑质中的病变是导致PD发病的元凶。进入20世纪后，致病蛋白聚集而成的路易小体被发现了；二战之后发现多巴胺的缺失是关键因素。人们首先想到的治疗方案是缺啥补啥，于是多巴胺类似物便开始应用于PD治疗，首先就是静脉注射左旋多巴胺（levodopa或L-DAPA）对PD进行治疗，后来药剂的发展可以让病患通过口服L-DAPA而方便病患自行治疗；70年代左右脱水吗啡(apomorphine)作为多巴胺激动剂也参与了对抗PD的战争；到了80年代，为了加强L-DAPA的效果，开始联合用药，用于抑制降解多巴胺的单胺氧化酶抑制剂（如selegiline ）和儿茶酚—氧位—甲基转移酶抑制剂（COMT，如tolcapone）也进入了临床实验。这些以加强多巴胺功能为核心目的的药物有成功也有失败，虽然都无法逆转疾病，但通过对它们的研究极大地加深了我们对多巴胺这种重要神经递质的理解。

当然，这些药物的共同不足就是在使用一段时间后效果会大大降低，而且很多都具有明显的副作用，毕竟脑子里的神经递质可不是能随意改变的。因此人们又针对路易小体和构成路易小体的α突触核蛋白（α-synuclein）的开发了各种治疗方案，思路主要有三条：1. 免疫治疗阻断突触和蛋白扩散；2. 抑制突触核蛋白聚集；3. 增加突触核蛋白降解清除。是不是听着非常熟悉啊，这和AD中针对Aβ的套路是一样的，结果也是大同小异，除了失败就是在前往失败的路上，当然希望正在临床的药物试验结果能打破这一局面。

基因治疗概念很早就有，主要是通过灭活病毒载体包装神经营养因子或者其他重要蛋白基因，其表达相应的蛋白来促进多巴胺合成的恢复，并调控多巴胺的代谢，如胶质细胞源性神经营养因子（GDNF和Neurturin），但动物实验中的良好效果在临床试验中却无法很好地重复。即便类似方案在非人灵长类动物模型中有效，但一用到人身上就完蛋。结果又是老调重弹，解释为人的临床病例已到晚期，神仙也救不了。不过还是有不同方案的基因疗法前赴后继地在尝试中。

总之，目前被FDA批准的PD药物还是集中在对多巴胺功能的调节上，而且，由于帕金森症大多数情况下除了有运动为主的症状以外，其他由帕金森病引起的神经问题也不能忽视，也有部分非针对PD的药物被用来缓解症状。

PD的治疗中有一种特殊的深度脑刺激（eep Brain Stimulation, DBS）疗法，这种方法其实在90年代就已经提出，是相当硬核的治疗方案。该方法是在脑中插入电极，刺激相应脑区的活动，达到缓解症状的效果，但这种方法只对特定的PD病患有效，而且在脑子里插入异物想想也挺瘆得慌的，所以不到万不得已不会选择这种疗法。但随着技术的发展，这种治疗方案的效果会逐渐变好，入侵程度在逐渐减小，因此正在逐步被病患所接受。不过其费用仍然相对高昂，效果也仅限于改善症状，疗效也会随着病程的发展而逐渐丧失，所以开发出针对病因的药物和疗法仍然是PD治疗的首要任务（但连耗资远超PD的AD的病因及治疗方案都没找到，PD看样子还得等等）。

帕金森病的治疗发展进程[11]

好了，关于PD的症状、流行病学、诊断和主要治疗方法就讲到这里，明天下午我们将着重介绍关于PD疾病研究中最为“朴实无华且枯燥”的机理部分，带你“寻找造成PD的凶手，重现案发过程”！