突破亨廷顿舞蹈病治疗困境，氘丁苯那嗪究竟有何独特优势？
*仅供医学专业人士阅读参考
无奈的“舞者”们，在氘丁苯那嗪治疗下重新掌控自己的身体。
亨廷顿病（HD）又称亨廷顿舞蹈症，是一种常染色体显性遗传性神经变性疾病，主要临床表现为慢性进行性舞蹈样不自主运动、精神障碍和痴呆。亚洲HD患病率为0.4/10万，欧洲、北美以及澳大利亚患病率为5.7/10万[1]。
随着疾病的进展，与HD有关的舞蹈病症状会变得更加明显，导致行为活动不受控制、情绪障碍、认知能力丧失等问题。患者也可能会出现行走困难，说话及吞咽困难等症状。
Part 1
“不由自主”的身体，谁来挽救？
HD通常在35～50岁发病，发病后患者的生存期为15～20年[2]，目前没有任何药物可以根治HD，患者在就医治疗中面临的重重困难，以及疾病给患者和家庭带来的长期负面影响，让患者的生活变得异常艰难。
HD的发病机制较为复杂，IT15基因为HD的致病性基因，IT15基因1号外显子内含有一段多态性三核苷酸（CAG）重复序列，当患者CAG重复拷贝数大于35次时即可引起发病[3]。
图1 HD发病机制示意图
《2019亨廷顿舞蹈症患者生存情况调研报告》显示，多数HD患者都会受到运动症状、认知症状和精神症状这三种症状的影响，在面对HD这种症状复杂的疾病时，治疗的一个主要挑战是很多患者以及医生对疾病不了解、对疾病的治疗和管理也缺乏全面和科学的认识，导致出现了近1/3的受访患者没有接受过治疗的情况[4]。
对于HD的治疗目前主要以医生的经验为主，缺乏规范的治疗标准。患者一般需要服用多种药物来缓解症状，而如何通过调整药物的使用来达到最佳治疗效果，同时尽可能地减少副作用，也需要制定指导标准[4]。
目前还没有针对HD的特效药物，主要是针对患者的症状进行药物治疗，改善临床症状和减少舞蹈样动作。中国患者此前常用药物多为超适应证用药[4]。传统治疗方案极为有限且缺乏循证指南依据，HD患者经常会出现用药后达不到治疗效果、舞蹈症状逐渐加重的情况，给患者的生活带来了巨大负担。
Part 2
创新机制药物助力患者停止“致命舞蹈”
氘丁苯那嗪于2017年4月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，是FDA首次批准的氘代药品。中国是继美国之后全球第二个批准该药物的国家，获批适应证包括HD相关舞蹈病以及成人迟发性运动障碍（TD）。
氘丁苯那嗪在体内主要通过其二羟基代谢产物（HTBZ）α-HTBZ和β-HTBZ可逆性抑制囊泡单胺转运蛋白2（VMAT2）发挥药理作用[5]，氘丁苯那嗪可选择性地与中枢神经中VMAT2结合并抑制其功能，降低单胺类物质摄取进入囊泡，从而耗竭大脑神经末梢的多巴胺。避免突触后多巴胺神经遭受过多刺激，从而减轻HD舞蹈样症状和TD症状[6]。
作为全球首个FDA获批的氘代药物，氘丁苯那嗪是丁苯那嗪的氘取代产物，丁苯那嗪结构中的6个氢原子被氘原子取代[7]。氘是氢的一种稳定非放射性同位素，碳-氘键较碳-氢键稳定6～9倍，将氢替换为氘后，不影响药理活性，但可延长药物的半衰期，减少给药次数并降低副作用。
图2 氘丁苯那嗪分子结构式， 6个氢原子被氘原子取代
氘丁苯那嗪获批用于治疗HD相关舞蹈病是基于一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验（NCT01795859）[8]。本次试验纳入18岁及以上HD患者90例，主要临床评价指标为舞蹈病症状总最高评分（TMC评分）。结果显示，自基线至治疗终点，氘丁苯那嗪组平均TMC评分从12.1分降至7.7分，而安慰剂组从13.2分降至11.3分，组间有显著差异（P＜0.001）。根据患者整体印象变化量表（PGIC），氘丁苯那嗪组治疗成功率为51%，安慰剂组为20%（P=0.002）。可见氘丁苯那嗪治疗HD舞蹈病效果明显。
并且该试验结果表明，氘丁苯那嗪安全性良好，无严重致死不良反应，常见的不良反应包括嗜睡、腹泻、口干等，均易于管理。
图3 HD患者使用氘丁苯那嗪与安慰剂后TMC均值变化
在一项评价氘丁苯那嗪安全性试验中，从53例HD患者中筛选37例有明显HD相关舞蹈病症状的患者，此次研究纳入的患者之前已经接受了丁苯那嗪治疗，研究中改用氘丁苯那嗪治疗，舞蹈病症状（通过TMC评分衡量）在第1周得到缓解，在第8周得到显著改善[9]。
图4 HD患者使用氘丁苯那嗪后TMC值相对于基线值变化情况
HD患者在使用丁苯那嗪治疗后改用氘丁苯那嗪治疗，HD相关舞蹈病可以得到有效控制，且具有良好的安全性。将非氘化合物改为氘取代化合物后同样可以达到治疗目的，且日使用总剂量更低，耐受性得到改善，精神方面的不良反应发生率也较低。这些都是HD患者使用药物时的重要考虑因素。
Part 3
患者“安”稳，得益于药效平稳
《CLIN PHARM DRUG DEV》期刊2020年发布的关于氘丁苯那嗪的最新药代动力学数据显示[10]，服用15mg剂量氘丁苯那嗪与25mg剂量丁苯那嗪相比，氘丁苯那嗪的活性代谢物半衰期更长，代谢物总量[总（α β）-HTBZ]的Cmax更低，氘丁苯那嗪代谢物总量Cmax虽然餐后服用时增加了50%，但仍然低于丁苯那嗪的代谢物总量Cmax。
图5 氘丁苯那嗪与丁苯那嗪药代动力学曲线
更平稳的药物代谢动力学曲线表明，氘丁苯那嗪在人体内平均峰值血浆浓度更低，从而能够减少给药次数和剂量，提升药物有效性与用药安全性，降低药物不良反应。
Ⅲ期临床试验中氘丁苯那嗪的推荐最大剂量为48 mg/d，美国神经病学学会（AAN）2020年公布的最新研究数据表明，在高剂量氘丁苯那嗪（>48 mg/d）给药下患者仍具有较好的安全性与耐受性[11]，进一步证明在推荐的最大剂量范围内用药（≤48mg /d），氘丁苯那嗪具有非常好的安全性与耐受性。
在此项分析中，通过患者接受≤48mg /d和>48mg /d剂量给药，选定九个不良事反应（AEs），比较不良反应发生率（以不良反应数/年计算）来评估超推荐剂量给药的安全性。在113例患者中，有49例患者给药剂量>48mg /d。在滴定期后，与给药剂量≤48 mg/d的患者相比，大于48 mg/d的患者不良反应发生率没有明显差别。
图6 HD患者使用高剂量氘丁苯那嗪后不良反应发生率变化
以上一系列研究表明，氘丁苯那嗪对HD相关舞蹈病具有理想的治疗作用，其具有良好的安全性，能够减少给药次数和剂量，减少药物不良反应。氘丁苯那嗪的上市对HD相关舞蹈病提供了重要治疗手段，将助力患者过上安稳人生。
令人欣喜的是，氘丁苯那嗪于 2020年12月28日调入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2020年）》，按乙类药品报销。新版医保目录将于2021年3月正式启用，意味着HD患者将以更低的价格获得更高品质的药物治疗，减轻了患者用药的经济负担。
[9]Frank S， Stamler D， Kayson E， et al. Safety of converting from tetrabenazine to deutetrabenazine for the treatment of chorea[J]. JAMA neurology， 2017， 74（8）: 977-982.
[10]Schneider F， Stamler D， Bradbury M， et al. Pharmacokinetics of Deutetrabenazine and Tetrabenazine: Dose Proportionality and Food Effect[J]. Clinical Pharmacology in Drug Development， 2020.
[11]Frank S， Vaughan C， Stamler D， et al. Evaluation of the Safety of Deutetrabenazine at Higher Doses to Treat Chorea in Huntington’s Disease （4310）[J]. 2020.