突破! “癌症之王”攻克在即: 两款靶向新药疗效优异, 为胰腺癌患者带来曙光

近些年来，癌症的治疗突飞猛进，不少癌症的生存率都有了大幅提高，唯独胰腺癌还在原地踏步。有人曾经预计，到2030年时，胰腺癌会成为仅次于肺癌的第二大癌症死亡原因^[1]。

不过在今年的ASCO年会上，冒出了不少可以用于胰腺癌的泛癌种靶向药，其中最受关注的KRAS靶向药sotorasib我们已经报道过了（参考文章：肺癌患者迎来“世纪突破”: 全球首个KRAS靶向药物获批上市, 能为患者带来多大获益？）。而靶向NRG1融合蛋白的zenocutuzumab^[2]和靶向RET的融合蛋白的pralsetinib^[3]同样在胰腺癌中有很好的效果。

NRG-1融合蛋白是在胰腺癌、肺癌等多种癌症中都存在的一个肿瘤驱动突变，多见于亚洲患者^[4,5]。在肿瘤中，NRG1融合蛋白结合到HER3上，引导HER3与HER2形成异源二聚体，激活下游的PI3K/AKT等通路，导致癌症。

Zenocutuzumab是一个双特异性抗体，一端结合HER2，一端结合HER3，把HER2和HER3撑开，阻止异源二聚体的形成，并把NRG-1融合蛋白从HER3上赶走。

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此次试验中，研究人员招募了51名NRG1融合蛋白阳性的实体瘤患者，其中12位胰腺癌患者，24位非小细胞肺癌患者和9位其它实体瘤患者完成了首次疗效评估，被纳入了分析。

这12位胰腺癌患者，肿瘤都已经发生了转移。而且，他们的胰腺癌都是KRAS野生型的，用不了靶向KRAS^G12C突变的sotorasib。在接受zenocutuzumab治疗后，12位胰腺癌患者的客观响应率达到了42%。

另外，接受治疗的非小细胞肺癌患者中，客观响应率是25%。全部45位患者中的客观响应率为29%。

在整个试验中，zenocutuzumab的安全性表现良好，没有患者因为出现不良反应需要减小药物剂量，只有不到5%的患者报告了3级以上比较严重的不良反应。

与NRG1融合蛋白相似，RET融合蛋白也是存在于胰腺癌、肺癌等多种癌症中的一个肿瘤驱动蛋白，常由10号染色体的着丝粒倒位产生^[6]。

在试验中，研究人员使用靶向RET融合蛋白的小分子抑制剂普拉替尼，治疗了19位RET融合蛋白阳性的实体瘤患者，2人完全响应，8人部分响应，整体客观响应率达到了53%，中位反应持续时间19.0个月。

在其中有3位胰腺癌，在接受普拉替尼治疗后都出现了响应，包括一例持续了20.8个月的完全响应。

目前，普拉替尼已经在中国大陆获批用于非小细胞肺癌的治疗，用于胰腺癌等其它肿瘤的试验也在继续进行之中。

3位胰腺癌患者全部对治疗有响应，包括一例完全响应

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参考文献：

[1]. Allemani C,Matsuda T, Di Carlo V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival2000–14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patientsdiagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71countries[J]. The Lancet, 2018, 391(10125): 1023-1075.

[2]. Schram A M,O'Reilly E M, O'Kane G M, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab inadvanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions[J].2021.

[3]. Subbiah V,Cassier P A, Siena S, et al. Clinical activity and safety of the RET inhibitorpralsetinib in patients with RET fusion-positive solid tumors: Update from theARROW trial[J]. 2021.

[4]. Fernandez-CuestaL, Thomas R K. Molecular pathways: targeting NRG1 fusions in lung cancer[J].Clinical Cancer Research, 2015, 21(9): 1989-1994.

[5]. Duruisseaux M,McLeer‐Florin A,Antoine M, et al. NRG1 fusion in a French cohort of invasive mucinous lungadenocarcinoma[J]. Cancer medicine, 2016, 5(12): 3579-3585.

[6]. Kohno T, TsutaK, Tsuchihara K, et al. RET fusion gene: translation to personalized lungcancer therapy[J]. Cancer science, 2013, 104(11): 1396-1400.