SITC2020: Novel Single Agent (1)
SITC的报道不一定更新很及时，完全看心情，有意思的讲几句，没意思的就看看图，反正也不吃亏
Novel Single-Agent Immunotherapies
(268) A phase 1 study of retifanlimab (INCMGA00012), a PD-1 inhibitor, in patients with advanced solid tumors: preliminary results in recurrent MSI-high or dMMR endometrial cancer (POD1UM-101)
INCMGA00012用于MSI-H或者MMR的子宫内膜癌的治疗，其他PD-X历史数据ORR 26.7-57.1%，INCMGA00012的ORR 33.3%（8/24）
(355) First-in-human phase I study of NKTR-255 in patients with relapsed/refractory hematologic malignancies
https://www.nektar.com/application/files/2416/0496/2658/Shah_et_al._NKTR-255_Poster_SITC_2020_Final.pdf
NKTR-255属于能够促进IL-15Rα/IL2Rβγ复合物形成扩增NK细胞，促进CD8+ T细胞的增殖、活化，但不会激活Treg细胞，能够形成长期的免疫记忆。由于NKTR-255在IL-15上做了修饰，所以可以没周给药。这次是在RRMM及NHL中的初步结果
安全性方面，目前给药的2个剂量水平的4例患者中还没有报道DLT及SAE
1.5ug/kg的半衰期就长达27h，是普通rhIL15的10倍，每21天给药一次也不会形成明显蓄积
细胞因子IFNγ、IL-6和MCP-1在给药后第一天可以观察到一过性的上升，但是随后第2天就快速下降
基本在每个疗程的Day 8-10，都能检测到NKTR-255促进了NK和CD8+ T细胞的扩增和增殖，尤其是诱导记忆性CD8+T细胞的扩增，但是不升高CD4+ Treg
首例给药患者评估获得SD
(399) Cosibelimab, an anti-PD-L1 antibody: Preliminary safety and efficacy results from a global, multicohort phase 1 clinical trial
(412) First-in-human phase I/IIa trial to evaluate the safety and initial clinical activity of DuoBody®-PD-L1×4-1BB (GEN1046) in patients with advanced solid tumors
37%的患者先前接受过PD-1/-L1
还是有一点肝脏毒性，Gr3 治疗相关的转氨酶升高 9.8%，激素治疗后恢复，好在没有G4的转氨酶升高，6例患者报道DLT，MTD未达到
这种疗效也很难说，比较尬，另外总有种感觉，在PD-1/-L1上做文章，还是只能在NSCLC这类原本疗效还可以的适应症中
(699) A differentiated anti-OX40 agonist BGB-A445 does not block OX40-OX40L interaction and reveals remarkable anti-tumor efficacy in preclinical models
天然的OX40-OX40L interaction还是不阻断的好，毕竟是激动剂，还是要体现保底思路
不管是细胞结合实验，还是结构align，BGB-A445都不阻断OX40-OX40L的相互作用
BGB-A455由于不和OX-40L竞争结合OX40，因此促进免疫应答呈现出剂量相关性，但是一旦加入OX-40L ab后，免疫反应也会下降而1A7组没有变化，也验证了非OX-40L竞争性结合OX40的特点
这个比较为什么不放在一张图里呢
和PD-1的协同，也是标配了
另一个模型中，联合也是强于任何一个mono
在对PD-1耐药的模型中也有抗肿瘤疗效
(702) Dual blockade of the PD-1 checkpoint pathway and the adenosinergic negative feedback signaling pathway with a PD-1/CD73 bispecific antibody for cancer immune therapy
CD39/CD73/A2AR轴：CD39可以催化ATP产生AMP，所产生的AMP被CD73转化为腺苷，而腺苷会结合下游的腺苷受体（A2AR），最终抑制一系列与免疫激活相关的信号通路，调控调节性T细胞、抑制炎症等多途径发挥广泛的免疫抑制活性：降低IL2表达，上调CTLA4、PD1表达，抑制抗原呈递及T和NK细胞的增殖，促进抑制型M2及纤维化、血管新生
CD73和PD-1单抗联合有着很好的抑制肿瘤生长的效果，所以开发了CD73单抗AK119及PD-1/CD73双抗AK123
体外活性：AK123抑制CD73的酶活、上调B细胞上CD69级CD83表达、阻断PD-1/PD-L1通路、促进IL-2及INF-γ分泌
动物模型中相比CD73单抗AK119，AK123可以更好的抑制肿瘤的增长
(685) A Highly Selective and Potent HPK1 Inhibitor Enhances Immune Cell Activation and Induces Robust Tumor Growth Inhibition in a Murine Syngeneic Tumor Model
HPK-1是MAPK4丝苏氨酸蛋白激酶家族成员，近期研究显示HPK1参与负调控淋巴细胞的活化，可能是潜在的抗肿瘤免疫的靶点
对DC细胞：抑制HPK-1促进了细胞因子的分泌、提高了DC表面CD80/86的表达也促进了CD80/86+细胞的增殖，并且增强了抗原特异的CD8+ T的活化
对T细胞：抑制HPK-1增强了IL-2及INFγ的分泌，减轻了PGE2对T细胞活化的抑制，恢复耗竭的T细胞的增殖能力，并克服Treg的抑制
对B细胞：抑制HPK可以增强B细胞的增殖及IL-6、IgG的分泌
所以不管是单独抑制HPK-1还是联合PD-1都观察到肿瘤生长的抑制
(694) NC410 is a Novel Immunomedicine for the Treatment of Solid Tumors
NC410是LAIR-2的融合蛋白，以天然可溶性形式存在，通过与LAIR-1的竞争阻断LAIR-1介导的免疫抑制。多个临床前研究的结论也支持阻断LAIR-1的结合可以恢复多种免疫细胞的正常功能的认识。转化研究也显示，NC410可以阻断LAIR-1与结合伴侣的相互作用来促进T细胞和DC细胞功能来恢复正常的抗肿瘤免疫活性。
NC410能够抑制肿瘤生长，还能够增强局部及系统性的T细胞抗肿瘤免疫活性，另外胶原蛋白的降解产物也提示NC410促进了免疫激活以及ECM重塑
背景介绍请点击：NEXTCURE
肿瘤中LAIR通路的背景
LAIR-1是表达的T细胞和包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞等其它免疫细胞亚型上的共抑制性受体，其结合伴侣包括特定的胶原蛋白和补体1q(C1q)。
正常条件下，胶原蛋白形成的骨架可以为组织提供支撑和保护，而C1q作为天然免疫的成分可以保护宿主免于感染或入侵。而在病理条件下，胶原蛋白和C1q通常受到上调后高表达，比如在TME及肿瘤位点附近的免疫细胞器，这些否是对肿瘤产生免疫反应的重要位点；然后LAIR-1结合胶原蛋白或C1q后通常会引起免疫抑制。我们的临床前研究显示，LAIR-2也能和LAIR-1结合包括弹性蛋白和C1q在内的同样配体，但这是一个分泌型蛋白，不同于LAIR-2这类膜蛋白，另外LAIR-2也能够以比LAIR-1更高的亲和力去结合那些配体的相同区域。由于LAIR-2结合这些受体后并不会引起免疫抑制，因此LAIR-2可以作为LAIR-1的有效诱饵蛋白。
在TME中的极端条件下，胶原蛋白和C1q通常以膜蛋白的形式过表达在肿瘤细胞上或肿瘤细胞周围的细胞外基质(ECM)，同时天然的LAIR-2的水平不足以完全结合表达升高的胶原蛋白和C1q，使得LAIR-1结合的升高，从而引起免疫抑制、肿瘤的免疫逃逸和生长。
NC410是通过模拟天然LAIR-2的诱饵效应、开发来阻断LAIR-1介导的免疫抑制的全新免疫治疗蛋白药物。而用NC410治疗就是旨在利用体内天然的LAIR-2调节系统的优势，将人体免疫功能保持在正常非病理状态之下。
NC410在作用机制上阻止了LAIR-1结合配体后的免疫抑制并促进抗肿瘤免疫活性，下图中，当TME中存在LAIR-2和NC410时，会以比LAIR-1更高的亲和力结合胶原蛋白和C1q，避免了LAIR-1结合后引起的免疫抑制效应，促进了T细胞和DC的功能并从而恢复了抗肿瘤免疫活性。
(374) A first-in-human Phase 1/2 open label trial evaluating the safety, pharmacology, and preliminary efficacy of VT1021 in subjects with advanced solid tumors