『呼吸系统疾病现代诊断与治疗』第五章 肺部真菌病
真菌病是指由真菌及放线菌引起的疾病，大多数深部真菌病都由呼吸道感染开始，而后深入体内脏器，因此肺真菌病为深部真菌病最常见的一种，其发病率及临床重要性正不断增加。
真菌有细胞核、核膜和染色体。生活形态常呈两种类型，一种为菌丝，见于真菌的自然状态；另一种为酵母型，见于人体组织内。放线菌介于细菌和真菌之间，其分支菌丝似真菌，但能分裂成革兰染色阳性的杆菌或球菌样体。奴卡菌抗酸染色像结核菌，而且无细胞结构，对抗真菌药物不敏感，而对抗菌素敏感，又像细菌。按真菌的形态特征可分为五种：①酵母菌，如新型隐球菌；②酵母样菌，如白念珠菌；③双相菌，如组织胞浆菌；④丝状真菌，如曲菌和毛霉菌；⑤细菌样菌，如放线菌和奴卡菌。按真菌的致病性分为致病性真菌，如组织胞浆菌、球孢子菌等；条件致病性真菌，如念珠菌、真菌、隐球菌、毛霉菌等。
肺真菌病感染途径有：①原发性感染：吸入带有真菌孢子的粉尘，或口咽部寄植的真菌侵入肺部而致病；②继发性感染：体内其他部位的真菌感染经血行或淋巴系统播散至肺，或临近脏器的真菌感染蔓延到肺所致。致病性真菌可侵袭正常的肺组织，而条件致病性真菌引起感染多有易患因素，如免疫功能低下、恶性肿瘤、粒细胞降低、应用皮质激素或免疫抑制剂、细胞毒性药物或放射治疗、长期使用广谱抗生素、长期放置静脉插管和内脏导管、器官移植、糖尿病、尿毒症、慢性肺部疾病、灼伤等。
肺部真菌感染的临床表现多无特异性。症状和影像学可有多种多样的表现，除“曲菌球”较为特征性的影像学表现和放线菌病的“硫黄颗粒”可作为诊断的重要依据外，其他仅凭临床表现和影像学难以确诊。因此，病原学检查和病理检查通常成为确诊的关键。由于其临床上的复杂性和多形性，难以早期诊断并难以与许多疾病鉴别，同时也极易误诊和漏诊。因此，应予以高度重视。临床上遇到有下列情况时，要高度怀疑有肺部真菌感染的可能，须详细询问病史并仔细体检和做相关的各种实验室检查。①长期应用广谱抗生素和肾上腺皮质激素；②长期应用免疫抑制剂或抗癌放疗、化疗而出现肺部感染者；③经常与稻草、家禽、牲畜接触而出现原因未明的肺部病变者；④原有肺部疾病（慢性支气管炎、肺炎等）经足量抗生素治疗无效，病情持续恶化；⑤体温持续不退，或退后复升，或体温退后病情仍恶化者；⑥Ｘ线ＣＴ检查肺部出现新的病变，或两中下野呈弥漫性斑片影，或圆形块状影，不能用一般细菌性或病毒性肺炎解释者。肺部真菌感染的确诊主要依靠实验室检查。涂片检查可发现真菌，对部分病人来说可确诊。如脑脊液墨汁染色发现隐球菌即可诊断。但涂片检查一般不能区别真菌的种属。而培养可以鉴别出真菌的种属。对致病性真菌来说，培养阳性就可确诊。但条件致病性真菌则不同。因为正常人体可存在一部分真菌，因此一般的痰培养对真菌诊断作用有限。但是多次（一般３次）从痰标本中找到并分离培养出同一种真菌时可认为是病原菌。若从胸液、脑脊液、血液或支气管肺泡灌洗液中培养出真菌，即可认为是致病菌。活组织标本做组织病理学检查是诊断肺部真菌感染的重要方法，若从经皮肺穿刺、开胸肺活检等组织标本中找到或分离培养出真菌，则认为是致病菌可以确诊。由于培养和组织病理学检查有一定的局限性，因此可以采用免疫学的方法，通过检查真菌的抗原或抗体来辅助诊断，或利用分子生物学的方法，如用ＤＮＡ探针、ＰＣＲ的方法、限制性内切酶片断长度多态分析可对真菌快速进行鉴定和分型。但是此方法的缺点是不能鉴别致病菌还是寄生菌。以下就临床上较为重要的几种肺部真菌感染分别介绍如下。
第一节 肺念珠菌病
肺念球菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｃａｎｄｉｄｉａｓｉｓ）是由白念珠菌或其他念珠菌所引起的急性、亚急性或慢性肺炎。感染途径主要是吸入，其次为血源性播散。念珠菌有黏附黏膜组织的特性，其中白念珠菌对组织的粘附力尤强，故其致病力较其他念珠菌更为严重。白念珠菌被吞噬后，在巨噬细胞内仍可长出芽管，穿破细胞膜并损伤巨噬细胞，说明白念珠菌虽可被吞噬，但未被杀死，仍能继续损伤组织导致病变。念珠菌尚可产生致病性强的水溶性毒素，在临床上引起休克。
一、病原体
支气管肺念珠菌的病原性真菌主要是白念珠菌（Ｃ．ａｌｂｉ唱ｃａｎｓ），其次是热带念珠菌（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）和克柔念珠菌（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）。近年来，平滑念珠菌（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）、皱落念珠菌（Ｃ．ｒ里念珠菌（Ｃ．ｇｕｉｌｌｅｒｍｏｎｄｉｉ）、葡萄牙念珠菌（Ｃ，ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）和星形念珠菌（Ｃ．ｓｔｅｌｌａｔｏｉｄｅａ）等亦有报道。平滑念珠菌（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）并不直接引起肺炎，多见于长期静脉插管和毒瘾者心内膜炎经血行播散而间接累及肺组织。
二、发病机制和病理
致病菌主要为白色念珠菌，它广泛存在于自然界，亦寄殖于人体口咽、皮肤、阴道、肠道等部位，１０％～２０％的健康人痰中可查见。感染途径可经呼吸道或皮肤、黏膜入侵。当患者长期大量应用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制剂、放疗、化疗等致机体防御系统破坏及功能失调，或患者原有支气管－肺疾病等各种基础病，念球菌即可侵入呼吸系统引起继发性感染。早期病变以急性化脓性炎症或多发性小脓肿形成为主，周围有菌丝及巨噬细胞浸润。慢性感染则呈纤维性组织增生及肉芽肿病变，其内可找到菌丝和孢子。
三、诊断
（一）临床表现
１.支气管炎型 全身情况良好，症状轻微，一般不发热。主要表现剧咳，咳少量白色黏液痰或脓痰。检查发现口腔、咽部及支气管黏膜上被覆散在点状白膜，胸部偶尔听到干性啰音。
２.肺炎型 大多见于免疫抑制或全身情况极度衰弱的病人。呈急性肺炎或败血症表现，出现畏寒、发热、咳嗽、咳白色黏液胶冻样痰或脓痰，常带有血丝或坏死组织，呈酵母臭味，甚至有咯血、呼吸困难等。肺部可闻及干、湿啰音。
（二）实验室及其他检查
１.实验室检查 从痰液、支气管分泌物、胸液涂片、培养找到本菌及菌丝或组织活检、动物接种等检查可作诊断。
２．影像学检查 随不同类型和病期而异。支气管炎型在Ｘ线胸片上大多无异常表现，或仅有肺纹增深，偶见肺门淋巴结肿大。支气管肺炎型见两中、下肺野弥漫性斑片状、小片状或片状阴影，但很少波及整叶。肺炎型则呈大量小片状或大片状阴影，常波及整个肺叶，或有小片状阴影的大片融合，甚至脓肿形成。可以在短期内迅速改变形态，一处消散，而于另一处新出现或增加。慢性支气管肺念珠菌病可见大量纤维增生和肺气肿。在支气管扩张或其他原因的非活动性空洞性病变中念珠菌寄生，且可形成真菌球。少数病例影像学上可表现为肺间质性病变，亦可呈粟粒状阴影，或有融合趋势。亦有少数病人可并发胸腔积液。偶尔，无基础疾病的健康人肺部出现孤立性结节（念珠菌球），酷似肿瘤。ＣＴ检查可发现破坏性病变和结节性病灶的细微形态特征，有助于其他原因所致类似病变的鉴别诊断。
依据其临床表现，特别是有慢性消耗性疾病或免疫功能下降的基础，结合Ｘ线表现，可考虑诊断，但病原学鉴定是确诊的依据。经环甲膜穿刺吸引或经纤支镜通过防污染毛刷采取的下呼吸道分泌物、肺组织、胸水、血、尿或脑脊液直接涂片或培养出念珠菌，即可确诊。痰液直接涂片或培养出念珠菌并不能诊断为真菌病，因有１０％～２０％的正常人痰中可找到白色念珠菌。若有３％双氧水含漱３次，从深部咳出的痰连续３次培养出同一菌种的念珠菌，则有诊断参考价值。近年，采用ＥＬＩＳＡ方法测定血液、支气管肺泡灌洗液中的念珠菌抗原或抗体，同时测定甘露聚糖和抗甘露聚糖抗体，两项中有一项指标阳性作为诊断的标准，敏感性为８０％，特异性为９３％，但是应用于临床仍须进一步评价。
四、治疗
（一）去除诱因 如因肾上腺皮质激素、广谱抗生素、细胞毒药物等诱发，轻度霉菌感染，去除上述因素可渐愈。
（二）抗真菌药
１.氟康唑（ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ） 口服或静脉滴注２００ｍｇ／ｄ，首剂加倍，病重者可用４００ｍｇ／ｄ，或者用至６～１２ｍｇ／（ｋｇ?ｄ）。轻者用５～７天，重者应延长至痊愈。不良反应小，偶有恶心、腹泻，故常首选。
２.伊曲康唑（ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ） 口服２００ｍｇ／ｄ，不良反应偶有肝、肾功能损害，胃肠道不适。
３.两性霉素Ｂ（ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎＢ）脂质复合体 多用于重症病例，将两性霉素Ｂ由０．１ｍｇ／（ｋｇ?ｄ）开始渐增至０．７ｍｇ／（ｋｇ?ｄ），避光静脉滴注，总剂量１～３ｇ。
４.５－氟胞嘧啶（５－ｆｌｕｏｒｃｙｔｏｓｉｎ） 口服５０ｍｇ／（ｋｇ?ｄ），重者疗程１～３个月。不良反应有胃肠道不适，药物热，骨髓抑制及肝功能损害。本品也可气雾吸入。
５.大蒜制剂 ９０～１５０ｍｇ／ｄ静脉滴注，或口服４０ｍｇ，每日３次，可试用。
（三）辅助及支持疗法 应用免疫球蛋白、输血、增加营养、加强支持疗法。
五、预防
避免滥用广谱抗生素、皮质激素等。重症患者行口腔护理。
（周玲）
第二节 肺曲菌病
肺曲菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｇｉｌｌｏｓｉｓ）致病菌主要为烟曲霉，少数为黄曲霉、土曲霉、黑曲霉、棒状曲霉、构巢曲霉及花斑曲霉等。烟曲霉菌常寄生在上呼吸道，慢性病患者免疫力严重低下时才出现侵袭性曲霉病。曲霉属广泛存在于自然界，空气中到处有其孢子，在秋冬及阴雨季节，储藏的谷草发热霉变时更多。吸入曲霉孢子不一定致病，如大量吸入可能引起急性气管－支气管炎或肺炎。
一、病原体
曲菌菌（ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓＳｐｅｃｉｅｓ）是自然界无处不有的一类真菌，有６００多种。导致人类感染约４０种，以烟曲菌（Ａ.ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、黄曲菌（Ａ.ｆｌａｖｕｓ）、黑曲菌（Ａ．ｎｉｇｅｒ）、土曲菌（Ａ.ｆｅｒｒｕｓ）、杂色曲菌（Ａ．ｖｅｒｓｉｃｏｌｏｒ）、棒曲菌（Ａ．ｃｌａｖａｔｕｓ）、构巢曲菌（Ａ．ｎｉｄｕｌａｔｅ）和赫曲菌（Ａ．ｏｃｈｒａｃｅｕｓ）等较多见。
二、发病机制和病理
（一）变应性支气管肺曲菌病（ａｌｌｅｒｇｉｃｂｒｏｎｃｈｏｐｕｌｍｏｎａｒｙａｓｐｅｒ-ｇｉｌｌｏｓｉｓ，ＡＢＰＡ） 此型曲菌病是机体对曲菌抗原的过敏反应，不是病原体直接导致组织损伤。患者血清多克隆特异性Ｉｇ和总ＩｇＥ明显升高。与烟曲菌皮试阳性哮喘或曲菌球患者比较，ＡＢＰＡ患者的多克隆Ｉｇ的各种亚型和所有抗原特异性Ｉｇ均趋于上升。ＡＢＰＡ急性加重期患者补体激活，免疫复合物的存在。因此推测ＡＢＰＡ的支气管痉挛为Ⅰ型过敏反应（ＩｇＥ）介导，而支气管及其周围的炎症反应由Ⅲ型过敏反应（免疫复合物）所介导。除过敏反应外，曲菌抑制宿主吞噬细胞吞噬功能和组织侵袭作用在ＡＢＰＡ发病机制中也起一定作用。ＡＢＰＡ的病理改变包括渗出性细支气管炎、黏液嵌塞、支气管中心性肉芽肿、近端支气管的囊性支气管扩张、肺不张和嗜酸粒组胞肺炎。
（二）曲菌球 曲菌球多发生于已经存在的肺空洞内，包括肺结核、支气管扩张、肺囊肿、结节病、组织胞浆菌病、强直性脊柱炎、恶性肿瘤等疾病形成的肺空洞，也偶尔见于胸膜腔特别外科瘢痕或胸膜粘连形成的腔隔内。曲菌生长于洞壁，好侵犯局部结构特别是血管，但很少侵犯肺实质或经血管扩散。少数情况下曲菌球可以改变其良性慢性过程而变为侵入性的，甚至可以导致死亡。转归取决于活菌和死菌何者占优势，如果局部环境不利于曲菌生长，最终液化和咳出。死亡曲菌的残留球形病灶，偶有钙化。另有一类患者肺部原无空洞，仅为局部肺组织的不规则浸润，边缘模糊。也可随病情发展为不规则浸润，渐成圆形，边界变得清楚并形成空洞，产生曲菌球。此类型较少见。
（三）急性侵袭性肺曲菌病 吞噬细胞作为宿主的防御机制之一，其数量和功能在急性侵袭性肺曲菌病的发病中具有重要意义。淋巴细胞介导的细胞免疫也很重要。研究证明，中性粒细胞可阻止曲菌丝的形成，而单核细胞则主要影响分生孢子。这与临床上本病好发于粒细胞缺乏和细胞免疫损害患者是吻合的。体液免疫在本病发病机制中的作用尚不清楚。在丙种球蛋白缺乏或功能紊乱患者本病发生率并无增加，表示体液免疫不起主要作用。病理表现主要为急性坏死性出血性肺炎。
三、诊断
（一）临床表现 临床上有四种类型。
１.支气管肺炎型 曲菌菌丝在支气管黏膜上生长，但不侵入管壁。黏膜炎症较轻，故仅表现为低热、咳嗽、咳棕黄色痰。如侵蚀肺组织，可引起局限性的曲菌肉芽肿或肺炎、肺脓肿。
２.变态反应性曲菌病 对曲菌过敏者吸入大量孢子后，阻塞小支气管，引起短时的肺不张，亦可引起肺部反复游走性浸润。患者畏寒、发热、乏力、刺激性咳嗽、咳棕黄色脓痰，偶带血。痰中有大量嗜酸性粒细胞及曲菌丝。烟曲菌培养阳性。哮喘为其突出的临床表现，一般解痉平喘药难以奏效，周围血嗜酸性粒细胞增多。
３.曲菌球 常为继发性感染，曲菌球常寄生于肺部慢性破坏性病灶的空腔内，如肺结核空洞、支气管扩张，偶发现于癌性空洞内。患者无明显全身症状，但有反复咯血和咳嗽。肺内孤立的新月形透亮区球型灶，为其典型Ｘ线表现。
４.侵入性肺曲菌病 多见于造血系统疾病，如白血病、淋巴瘤等或器官移植等患者因长期使用细胞毒药物、糖皮质激素或广谱抗生素后，导致免疫功能降低，抵抗力减弱和（或）正常菌群的失调而容易诱发本病。临床症状与急性细菌性肺部感染相似。有发热、咳嗽、咳脓性痰、胸痛、咯血、呼吸困难，以及播散至其他器官引起的相应症状和体征。体检发现肺部有干、湿啰音。胸部Ｘ线示早期出现片状模糊支气管肺炎阴影，以后产生以肺叶分布的浸润病灶，偶见粟粒样灶影，病灶常多发，多分布于肺周围部位。
（二）实验室及其他检查
１.常规和基本检查 血、尿常规、血嗜酸粒细胞计数、血液生化、动脉血气和肺功能测定（特别是ＡＢＰＡ）。
２.免疫学检查 曲菌抗原皮试、血清特异性ＩｇＥ和ＩｇＧ。
３.胸部Ｘ线影像 曲菌球主要表现为肺内孤立的新月形透亮区球型灶为其典型Ｘ型表现，可分为三型：游离型：曲菌球寄生于直径３ｃｍ以上的薄壁空洞中，附于空洞底部，呈圆形或椭圆形，随体位变化而活动；附壁结节型：曲菌球寄生于直径３ｃｍ以上的厚壁空洞，附着于空洞壁的中下部，形态大小不等；充满型：普通Ｘ线片很难辨认，很易误诊。ＣＴ片表现为新月形空气征，即“新月征”，空洞中可见有球形块影。。
ＡＢＰＡ患者Ｘ线表现为肺叶、段分布的浸润病灶，常为游走性；肺实变，或因黏液栓塞支气管致肺段或肺叶不张，但无叶间裂移位。长期反复发作可导致中心支气管扩张，受累的段或亚段支气管呈囊状扩张，而远端正常。车轨线样、平行线、环状、带状或指套状等阴影亦常能见到。
ＩＰＡ患者Ｘ线早期可出现局限性或双肺多发性浸润，或结节状阴影，病灶常迅速扩大融合成实变成坏死形成空洞；或突然发生大的、楔形的、底边对向胸膜的阴影，类似于“温和的”肺梗死。少数出现胸腔积液征象。ＣＴ表现呈“晕轮征”或“日晕征”，即肿块周围密度略低于肿块密度，而且明显高于肺实质密度。
４.微生物和组织病理学检查 曲菌是上呼吸道的正常菌群，免疫功能正常患者痰培养阳性不一定提示浸润性肺曲菌病。但粒细胞减少患者如痰培养阳性，则提示浸润性肺曲菌病存在。支气管镜所取标本（如：支气管肺泡灌洗、支气管抽取物或保护性毛刷）可提高曲菌分离的阳性率。组织中找到曲菌是诊断的金标准，但这种方法在临床上往往并不可行。
（三）诊断标准
１．确诊
（１）曲菌球
１）典型影像学征象（新月征）
２）曲菌检测阳性。
（２）ＡＢＰＡ（满足全部条款）
１）哮喘（轻重可以不一）。
２）肺浸润性阴影。
３）曲菌抗原即刻皮肤试验阳性。
４）血清总ＩｇＥ升高（＞ｌ０００ｎｇ／ｍｌ）。
５）曲菌沉淀素抗体阳性。
６）血清特异性ＩｇＥ和ＩｇＧ升高。
７）周围血嗜酸粒细胞增加。
（３）急性侵袭性肺曲菌病
１）肺炎的临床证据。
２）肺组织学病理学发现具有特征形态的曲菌，或肺组织标本培养曲菌生长，或血培养曲菌生长。
２．拟诊
（１）曲菌球：典型的影像学所见。
（２）ＡＢＰＡ
１）符合本病的临床和Ｘ线表现。
２）血清特异性抗体ＩｇＥ、ＩｇＧ或沉淀素抗体增高；或曲菌抗原皮试（＋）。
３）合格痰标本培养曲菌生长。
（３）急性侵袭性肺曲菌病
１）肺部持续性或进展性浸润阴影而对抗生素治疗无效。
２）高危因素。
３）合格痰标本或下呼吸道防污染标本培养曲菌生长。
四、治疗
（一）曲菌球 药物治疗无效，应争取手术治疗。
（二）变态反应性曲菌病 可用氢化可的松和二性霉素Ｂ作支气管雾化吸入，病变能迅速吸收，但容易复发。也可口服强的松每日０．５ｍｇ／ｋｇ，有助于肺浸润吸收，２周后改为隔日１次，至少维持３个月。
（三）侵入性肺曲菌病 主要采用抗真菌药物治疗，二性霉素Ｂ为首选药物。首次剂量每日可用０．０５～０．１ｍｇ／ｋｇ加入５％葡萄糖溶液内缓慢静脉滴注，以后每日增加５～１０ｍｇ最高剂量每日可达３０～５０ｍｇ。疗程一般需３个月以上，总剂量１～２ｇ。用药期间应注意副作用并即时给予相应处理。亦可合并应用利福平，每日４５０ｍｇ，空腹一次口服。因两者联合应用有协同作用。也可应用氟胞嘧啶。伊曲康唑每日２００ｍｇ逐渐增至每日４００ｍｇ，分１～２次服用，对曲菌感染具有良好疗效。
（周玲 刘珺 仇丽宏）
第三节 肺隐球菌病
肺隐球菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｏｓｉｓ）为新型隐球菌感染引起的亚急性或慢性内脏真菌病。主要侵犯肺和中枢神经系统，但也可以侵犯骨骼、皮肤、黏膜和其他脏器。该病多见于中年男性。以往认为多见于长期应用广谱抗生素、类固醇激素、免疫抑制剂及ＡＩＤＳ等免疫缺陷性疾病和慢性消耗性疾病患者，且有鸽粪及潮湿土壤接触史。但近年发现发病原因不明者有所增多，许多患者无以上病史、用药史及接触史，５０％患者为免疫功能正常的宿主。且临床多无症状。
一、病原体
新生隐球菌以酵母菌广泛存在于自然界。根据荚膜多糖的抗原性，新隐球菌分Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ４个血清型。另有ＡＤ和ＢＣ两个配合型，其在分类学上尚存争议。Ａ、Ｄ型是临床标本中最常分离到的菌株，自然界中同样可以分离到，但热带和亚热带病人分离的Ｂ、Ｃ型在自然界从未分离到。因此，Ｂ、Ｃ型的生态学及其来源不清楚。
新生隐球菌在世界各地均存在。２０世纪５０年代就发现本菌与鸽排泄物严重污染有关。在窗台或屋顶干燥鸽粪中亦能分离到本菌。已经证明鸽并非带菌者，亦非传播媒介，但鸽粪含有大量富含肌酐的胍类，是支持新生隐球菌生长的重要营养物质，而鸽粪中其他微生物的存在和温湿度对来自土壤中的新生隐球菌恢复生长亦起着重要作用。
二、发病机制和病理
肺隐球菌病的病原新隐球菌通过鸟粪、土壤经呼吸道入侵，在肺内形成初感染灶，可致肺门淋巴结肿大，也可在胸膜下形成小结节。长期用激素、抗癌化疗或广谱抗生素治疗易诱发本病。肺部病灶可为局灶性或广泛性小肉芽肿。病菌经肺播散常引起脑膜炎病变，也可侵犯骨骼、皮肤及各脏器。
三、诊断
（一）临床表现 症状和体征：病人可以有发热，咳嗽，以干咳为主或有少量痰液。常有难以言其状的胸痛和轻度气急。其他症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻。由于病人免疫状态的不同，可形成两种极端：其一是无症状病人，系Ｘ线检查而被发现，见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变；其二是重症病人，有显著气急和低氧血症，并常伴有某些基础疾病和免疫抑制状态，Ｘ线显示弥漫性间质性病变，组织学仅见少数炎症细胞，但有大量病原菌可见。Ｍ让ｃｈｅｌｌ等曾报道１例右肺尖隐球菌病引起霍纳综合征，酷似肺癌。肺隐球菌病可合并肺外隐球菌感染，以皮肤、中枢神经系统和前列腺累及比较常见。在肺隐球菌病病人应特别警惕这些部位累及的可能；相反，当这些部位确诊隐球菌病时应常规作胸部Ｘ线检查，以了解肺部病变情况。
（二）实验室及其他检查
１.实验室检查 血清学检查敏感性较低。痰、支气管抽吸分泌物或胸腔积液培养或墨汁染色可发现隐球菌，但阳性率较低。
２.影像学检查 表现具有多样、多态、多病灶和大小不一的特点，但缺乏特异性。可有以下表现：①孤立性块影：此型多见于原发性肺隐球菌病（占８１％）；②大片致密影伴小透亮区；③单发或多发性结节影，直径０．４～４ｃｍ，边缘有毛刺，部分结节周围可伴磨砂玻璃样改变，可发生于双肺各叶，多累及下叶，右肺多于左肺；④单发或多发性斑片状浸润影，常为继发性；⑤弥漫性粟粒影；⑥间质性肺炎型，此型少见。后二者常见于免疫功能低下者。另外也可表现为空洞，偶见厚壁空洞，一般无钙化，可见胸腔积液及肺门淋巴结肿大。
（三）诊断标准
１.多无症状，少数有低热、盗汗、轻咳、咳黏液痰或血痰，偶有胸膜炎症状。常无阳性体征。
２.胸部Ｘ线检查肺纹理增粗，有散在结节状，浸润性病变，或孤立球形病灶，多见于肺下部，少数有空洞形成。
３.痰涂片墨汁染色或培养，找到隐球菌有诊断价值，经纤维支气管镜刷片或支气管肺泡灌洗发现病原体。
４.间接免疫荧光法检测血液中有关抗体，阳性者可协助诊断。
５.经纤维支气管镜或经皮肺活检，ＰＡＳ或奥新蓝染色找到隐球菌可确诊。
四、治疗
本病常在免疫功能降低时发病，故应消除各种诱发因素。早期局限性肺部肉芽肿或空洞，可采用抗真菌药物治疗。如二性霉素Ｂ雾化吸入，剂量同肺念珠菌病，疗程自数周至数月，重症患者可静脉滴注，５唱氟胞嘧啶、伊曲康唑等均可应用。
（周玲 刘珺 仇丽宏）
第四节 肺毛霉菌病
肺毛霉病是由毛霉目（ｍｕｃｏｒａｌｅｓ）中一些致病性真菌引起的肺部严重感染。毛霉目和虫霉目（ｅｎｔｏｍｏｐｈｏｔｈｏｒａｌｅｓ）真菌感染统称接合菌病（ｚｙｇｏｍｙｃｏｓｉｓ）。毛霉病的主要病原菌是毛霉属（ｍｕｃｏｒｓｐｐ），但还有毛霉目的其他属如根霉（ｒｈｉｚｏｐｕｓ）和犁头霉（ａｂｓｉｄｉａ）等。虫霉目真菌极少引起肺部感染，偶见播散性病例累及肺部，其表现与毛霉病相似。一般说毛霉好侵犯下呼吸道，而根霉好侵犯上呼吸道鼻和鼻窦。毛霉病的确切发病率不清楚，一般认为不甚常见，但常是致病性的。其发病无年龄、性别、种族和气候的差别。在毛霉菌污染环境如医院中的免疫抑制病人可发生医院内毛霉菌病暴发流行。肺毛霉病的主要感染途径为呼吸道吸入。免疫防御机制损害是本病的主要危险因素，包括糖尿病酸中毒、其他类型的慢性代谢性酸中毒、粒细胞缺乏、激素和免疫抑制剂治疗、铁螯合剂治疗、白血病、淋巴瘤、器官移植、ＨＩＶ感染等。
一、病原体
毛霉目真菌广泛存在于自然界，在土壤、空气、粪便、食品及一切霉变物上几乎均可发现。其中毛霉属的总状毛霉（Ｍ．ｒａｍｓｉｓｓｉ唱ｍｕｓ）、微小毛霉（Ｍ．ｐｕｓｉｌｌｕｓ）和卷枝毛霉（Ｍ．ｃｕｒｃｉｎｅｌｌｏｉｄｅｓ），根霉属的米根霉（Ｒ.ｏｒｙｚａｅ）和少根霉（Ｐ．ａｒｒｈｉｚｕｓ）等是比较常见条件性致病性真菌。毛霉目真菌的共同特点是能通过有性繁殖产生接合孢子，无性期产生孢子囊和孢子囊孢子。菌丝宽、壁薄，不分隔或极少分隔。由于本菌在自然界几乎无处不在，亦可在口咽部寄生，故自与外界相通部位标本中分离到毛霉菌不一定有临床意义。
二、发病机制和病理
正常人口腔和鼻咽部存有毛霉菌，一般不致病。只有机体免疫功能降低时可侵入支气管和肺，产生急性炎症，并经血行累及脑和全身各脏器，也可通过吸入孢子而致病。
病理特征是血管梗死和组织坏死。肺呈实变，弹性差，切面显示大片出血伴新近的梗死。镜下见不同程度的水肿、充血、大片出血、坏死，伴中性粒细胞和浆细胞浸润，有时见到巨噬细胞；组织常呈化脓性变化，很少形成肉芽肿。在组织中，ＨＥ染色菌丝呈淡蓝色，乌洛托品银染色显示最清楚。在病变的血管壁、血管腔、坏死组织中均可找到大量粗大，约１０～２０μｍ粗的菌丝，菌丝内不分隔，少见直角分支，此是与其他真菌感染鉴别的特征性表现。
少数慢性局限性肺毛霉菌病常被忽视和漏诊。因其他原因致死的病例尸检时，偶尔见到局限性肺毛霉菌感染的病灶。在支气管扩张或慢性空洞性肺部疾病手术切除的肺标体中，偶尔发现“毛霉菌球”。
三、诊断
（一）临床表现 本病开始为急性支气管炎症状。突然发病时，严重者出现发热、咳嗽、痰中带血、胸闷、气急、呼吸困难、胸痛等，当累及肺动脉时，可引起致命性大咯血。检查两肺有广泛湿性啰音及胸膜摩擦音。本病一般呈进展性，大多在３～３０天内死亡。
（二）实验室及其他检查
１.痰液直接涂片或培养可找到毛霉菌。病理组织切片中发现血管壁内菌丝即可确诊。
２.Ｘ线检查大多呈迅速进展的大片肺实变阴影，可形成空洞，或为肺梗死阴影。少数呈小结节状阴影。根据上述临床表现和实验室及其他检查，可诊断本病。本病需与暴发性细菌性肺炎、病毒性肺炎及虫霉菌相鉴别。
四、治疗
首选两性霉素Ｂ，每日或隔日静滴一次，总量为３ｇ。亦可用氟胞嘧啶、咪康唑等。对于毛霉菌球或慢性肺部病灶可做肺叶切除。并于术前、术后给予两性霉素Ｂ治疗。
五、预防
本病起病急骤，病程短，死亡率高达５０％以上。因此，早期诊断、及时治疗是提高生存率的关键。此外，应积极控制原发疾病，特别是糖尿病、白血病和淋巴瘤等，以及掌握免疫抑制药物等的合理应用，加强护理。
第五节 肺组织胞浆菌病
组织胞浆菌病（ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍｏｓｉｓ）是由荚膜组织胞浆菌引起的感染，初感染于肺，临床上亦以肺组织胞浆菌病最常见，但可导致系统性播散。本病主要流行于美国中部俄亥俄河和密西西比河流域，人群感染率（皮试阳性）达８０％。在中美洲、南美洲、东南亚、澳大利亚、意大利、瑞士等地均有流行。我国有散发性病例报道，但多数为组织学提示诊断，缺少真菌培养鉴定的确认证据，部分病人系归侨可能由于曾经生活于流行区而遭感染，本土居民其确切感染源不详，因而被疑为马纳菲青霉病的误诊。近年组织胞浆菌感染率（皮试法）的调查表明我国感染率并不低。因此关于我国组织胞浆菌感染及其发病的流行病学尚需深入、广泛研究。
一、病原体
组织胞浆菌有两种：美洲型和非洲型（杜波变种），后者主要引起原发性皮肤、皮下组织及骨骼肉芽肿及化脓性损害，肺部病变则属于继发。通常所称肺组织胞浆菌病泛指美洲型组织胞浆菌所致原发性肺部感染。本菌为双相型真菌，在３７℃培养或组织内为酵母型，室温下生长呈菌丝型，具有很强的传染性。
二、病因和发病机制
本病由荚膜组织胞浆菌感染引起。发病机理和病理颇似结核病。当人们吸入本菌的孢子后，首先引起原发性肺部感染，健康人常不治自愈。但免疫功能低下或缺损者，如恶性病，或用大量皮质激素和免疫抑制剂，或吸入大量孢子后，形成肺部病灶，通过淋巴或血行播散到全身。
三、病理
病理检查肉眼可见肺叶有蚕豆或核桃大小多个结节，无包膜，剖面为灰白色。镜下可见病灶内组织细胞，巨噬细胞显著增生，并形成结核样肉芽肿，伴有干酪样坏死及钙化，部分变为空洞，但很少化脓。在巨噬细胞的胞浆内、外可见到成群或散在的组织胞浆菌。此菌呈酵母样，为圆形或椭圆形，直径约为２．５μｍ，其外周有空晕。ＰＡＳ染色为阳性。免疫组化，抗荚膜组织胞浆菌抗体是阳性。
四、诊断
（一）临床表现 常见临床类型有以下几种。
１．慢性型 此型最多，与肺结核相似。肺结核患者中感染率高，故抗结核治疗效果差时可考虑同时合并组织胞浆菌病，此型易进行性发展导致肺纤维化。
２．单个或多个钙化灶 症状较轻，仅血清学检查阳性。
３．进行性肺部感染 表现为肺部弥漫性结节性损害。有发热、呼吸困难、咳黏液脓痰，愈合较慢，但不留痕迹，少数可合并进行性肺外组织胞浆菌病，出现肝、脾、淋巴结肿大，皮肤溃疡，死亡率较高。
４．肺炎型 炎症渗出性及急性肺炎，多是良性经过。临床类似肺结核病。
５．纵隔型 仅表现在肺门纵隔淋巴结肿大，可缓慢痊愈。
６．Ｌｏｅｆｆｌｅｒ综合征 少见，表现为肺炎伴明显嗜酸粒细胞增多，无需特殊处理。
７．粟粒型 或称游走性肺炎，极少见。
（二）实验室及其他检查
１.痰或尿培养在急性感染者呈阳性，并经镜检鉴定可以确诊。皮肤试验阳性或补体结合试验如＞１∶３２，可作为重要诊断参考。组织活检可确诊。
２．影像学检查 无症状型多见于原发感染已有免疫力的病人，Ｘ线胸片上仅有纤维影或钙化影。急性型病人Ｘ线胸片上可见广泛结节状阴影，大小不一；严重者呈弥漫性肺浸润，常伴肺门、纵隔淋巴结肿大，少数病例其肿大淋巴结压迫支气管、食管或血管，引起相应Ｘ线改变；偶尔可侵犯心包。病变多数呈自限性，吸收后遗留肺部纤维瘢痕，少数可形成组织胞浆菌球伴钙化。严重纵隔感染愈合后纤维钙化灶同样可以压迫纵隔脏器，甚至可以引起上腔静脉压迫综合征，上腔静脉阴影显著增宽。慢性型病人见于慢性阻塞性肺疾患和吸烟者，Ｘ线表现为节段性肺炎，可呈现游走性特征；偶尔见慢性进展性肺尖厚壁空洞。播散型其肺部病变一如急性型，肺门淋巴结和肝脾肿大为其特点。
根据上述临床表现及实验室及其他检查可诊断本病。临床上易将本病误诊为肺结核、肺炎、肺癌、结节病、淋巴瘤、马氏青霉菌病及败血症等，应注意鉴别。在组织切片上要与新型隐球菌、申克氏孢子丝菌、芽生菌、球拟酵母菌、粗球孢子菌、黑热病原虫及弓形体的包囊相鉴别。
五、治疗
大多数患者无需治疗而愈。重症者以两性霉素Ｂ疗效最佳，总剂量为０．５～１．０ｇ。慢性空洞剂量稍加大。也可用氟胞嘧啶、酮康唑及克霉唑等。病灶局限有手术适应证者可作外科手术。
（周玲 刘珺 仇丽宏）
第六节 肺放线菌病
肺放线菌病（ｐｕｌｍｏｎａｒｙａｃｔｉｎｏｍｙｃｏｓｉｓ）系由厌氧的以色列放线菌感染肺部引起的慢性化脓性肉芽肿性疾病。常侵及颜面部和颈部。多见男性，男女发病率之比为３∶１，任何年龄均可发病。
一、病原体
放线菌类（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔａｌｅｓ），属于细菌，在形态上有纤细分支菌丝，其中致病性放线菌引起的感染在临床和病理上酷似真菌。引起人类致病的主要是以色列放线菌，是一种厌氧菌，只能在厌氧、微需氧或兼性厌氧条件下、高营养培养基上生长。低倍镜下呈蜘蛛样菌落，有分支纤细的菌丝体。自然界土壤、蔬菜或其他植物中未分离到人类致病的放线菌，而健康人口腔黏膜、牙垢、龋病和扁桃体隐窝内常有本菌定植，故临床感染属内源性感染。人与人或人与动物之间没有传染。口腔卫生不良和拔牙是本病的好发危险因素。
二、病因和发病机制
放线菌病的主要致病菌为以色列放线菌，该菌可寄生于正常人的龋齿、扁桃体隐窝和口腔卫生不良者的齿龈边缘部位。放线菌可沿深部组织蔓延至面、颈部或由口腔吞入胃肠道感染。肺部放线菌大多为吸入感染，少数由面颊部、腹腔、肝放线菌穿越深部组织或经膈肌入肺部引起感染。
放线菌感染常引起慢性肺部炎症反应，形成肉芽肿和肺脓肿，病变往往侵犯胸膜产生脓胸并易累及胸壁形成脓肿，溃破至皮下引起多个瘘管，亦可侵犯至其他器官。血行播散少见。
三、诊断
（一）临床表现
１．症状 多为缓慢起病。临床表现多样，以肺部慢性炎症表现多见，开始有低热或不规则发热、咳嗽，咯出少量黏液痰，因常合并其他细菌感染，痰液常为黄色。典型者可咯黄色颗粒（即所谓的“硫黄颗粒”）。随着病变的进展，肺部形成多发性脓肿时，则症状加重。可出现高热、剧咳、大量黏液脓性痰、且痰中带血或大咯血，伴乏力、盗汗、贫血及体重减轻。病变延及胸膜可引起剧烈胸痛，侵入胸壁有皮下脓肿及瘘管形成，经常排出混有菌块的脓液。瘘管周围组织有色素沉着，典型者脓液和瘘管周围可见“硫黄颗粒”。瘘管口愈合后在其附近又可出现瘘管。如纵隔受累，可致呼吸或吞咽困难，严重者可导致死亡。
２．体征 在急性炎症期。肺部可闻及干、湿啰音，形成多发性脓肿及肉芽肿时，肺部呼吸音明显较低；出现胸腔积液和肋骨破坏及瘘管或皮下脓肿时，则会出现相应的体征。
（二）实验室及其他检查 单侧或双侧肺散在不规则斑片状浸润阴影，可融合成实变，其中有不规则透亮区，亦可伴有胸腔积液。病变蔓延到肋骨和脊椎时，可见到骨膜炎征象，肋骨或脊椎破坏。
（三）诊断标准
１．有拔牙或口腔炎症等病史。
２．发病缓慢，有低热或不规则发热，咳嗽，咯黏液脓痰或血痰，有时有胸痛等症状。可有肺实变等体征，部分患者累及胸膜则有脓胸壁窦道改变。
３．胸部Ｘ线检查示肺部有单侧或双侧散在、不规则的浸润，可融合成实变，内有透亮区。
４．痰及脓液找到“硫黄颗粒”，镜检为革兰阳性的放线菌者或厌氧培养出放线菌者可确诊。
四、鉴别诊断
早期的临床表现与其他胸部疾病特别是结核病极为相似，往往易延误诊断而发展到脓胸或（和）胸壁病变，晚期的消耗症状亦需与恶性肿瘤相区别。确诊主要依靠微生物学和组织学检查。在肺脓肿、脓胸或皮下窦道的脓液内发现放线菌丝形成的１～２ｍｍ浅黄色硫黄颗粒，于厌氧条件下培养可分离得以色列放线菌。痰内不容易发现放线菌。
五、治疗
青霉素Ｇ治疗有特效，剂量宜加大，病情稳定后可减量。疗程长，一般为１～３个月，或继续使用至病灶吸入为止。对青霉素过敏者可改用链霉素、红霉素、林可霉素、四环素及头孢菌素类抗生素。胸壁脓肿或脓胸必须切开引流。有手术适应证者应采用手术治疗。