陈根：癌细胞，如何让T细胞“吃不饱”？

文/陈根

对应着肿瘤的免疫逃离，对抗肿瘤的免疫疗法诞生。

正常情况下，人体内的免疫T细胞是可以监测并清除肿瘤细胞的。然而，肿瘤细胞却可以通过伪装自己而逃避免疫系统的监测。

科学发现，在很多种类的癌细胞表面，都会有一类蛋白叫做PD-L1，当肿瘤细胞表面的PD-L1与免疫T细胞表面的PD-1结合后，T细胞将减少增殖或失去活性，从而失去了识别和打击肿瘤细胞的能力，肿瘤细胞得以躲过免疫系统的攻击。

而像PD-L1这种可以抑制免疫细胞功能的关键靶点则被称之为免疫检查点，通过抑制这些靶点从而重新启动激活免疫功能的药物就是被熟知的免疫检查点抑制剂了。

然而，实际临床应用中只有约2-3成患者能够从免疫治疗中获益。对免疫治疗的耐药可能由多方面原因引起，比如，肿瘤细胞本身的突变导致药物失去靶点、免疫细胞抗炎能力受到抑制等。

再比如，此前研究发现，某种程度上，在肿瘤微环境里的糖是由癌细胞和免疫细胞竞争性摄取的，因此一旦某一方摄取增加，那么另一方的摄取降低，增殖、功能可能就会被抑制。

现在，发表在《细胞代谢》杂志上的一篇研究正是发现了一种新的癌细胞让T细胞吃不饱的机制。癌细胞内的FTO蛋白能增强癌细胞的糖酵解相关基因表达，抑制肿瘤微环境浸润性CD8+T细胞的功能。而FTO抑制剂Dac51的使用能增强CD8+T细胞的功能，与PD-L1抗体联用有助于肿瘤的清除。

研究者首先根据癌症大数据的图谱搜索与CD8+T细胞功能激活有关的基因，包括正相关和负相关。其中，FTO显示出了和T细胞功能较高的反向关联性，并且在多种肿瘤中都有类似的结果。FTO是一种m6A去甲基化酶，与表观遗传修饰有关。

于是，科研人员们就在两个癌细胞系B16和LCC中将FTO敲低进行验证，结果发现，当将FTO敲低的癌细胞给小鼠进行皮下注射时，对照组的肿瘤组织明显比FTO敲除的肿瘤组织生长得快。

而当研究人员使用T/B细胞天生缺陷的小鼠进行实验重复时，发现这种差别消失了，说明这种变化是由适应性免疫细胞（即T/B细胞）带来的。

简单来说，免疫检查点抑制剂的作用，就是通过不同途径抑制它们的结合，而达到重新激活T细胞的功能，让它恢复正常的识别肿瘤的功能，来控制肿瘤的进展，因此，免疫检查点抑制剂扮演了一个刹车系统的角色，可以减缓这些细胞器的活动。正是因为如此，此次发现才更具有重要意义。