【综述】使用FDA 505（b）（2）新药申请监管途径简化非临床药物开发

原创 翻译者：康苗 研如玉 4月24日编者语：我们连续推送了关于505（b）（2）文章如：【大力推荐】505(b)(2)药物批准途径【综述】505(b)(2)申请的审评时间分析【案例揭秘】505(b)(2)新药申请批准案例分析：愈创甘油醚缓释片在健康受试者的药代动力学研究今天我们继续为大家推送 使用FDA 505（b）（2）新药申请监管途径简化非临床药物开发 ，同时潜在地保持市场独占权的方法与同行共享。

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使用FDA 505（b）（2）新药申请监管途径简化非临床药物开发作者：William F.Salminen, Marc E. Wiles, Ruth E. Stevens提示：新药上市申请（NDA）使用FDA 505（b）（2）监管途径可以简化和减少非临床药物开发要求，同时潜在地保持市场独占权。强调：l  可以简化和减少505（b）（2）NDA非临床计划；l  可以依赖创新药物的非临床数据；l  505（b）（2）NDA反映了一种简化药物审批的途径和方法；l  可以降低药物开发成本和时间压力，同时保持市场独占权；在美国，药物通过三种主要的监管途径获得FDA的批准：（i）505（b）（1）新药上市申请（NDA）；（ii）505（b）（2）新药上市申请；以及（iii）505（j）仿制药注册申请（ANDA）。根据活性成分，已获批的药品，药物配方，临床适应症，暴露途径等其他因素选择合适的申请途径。505（b）（2）NDA途径就是一种监管审批的途径，允许申请人使用现有的公开数据代替所要开展的研究；因此，有可能会提供重要的药物开发和市场优势。根据505（b）（2）申报，非临床试验项目通常会被减少，有些情况下甚至不需要。本文概述了505（b）（2）监管途径，重点关注如何简化和加速非临床计划。缩写：代谢/内分泌，代谢/内分泌学。关键词：505（b）（2）NDA非临床研究；非临床药物开发；新药申请；NDA.1.    引言在美国，新药通过三种主要的监管途径获得FDA的批准：505（b）（1）和505（b）（2）新药上市申请，以及（iii）505（j）仿制药注册申请（ANDA）。本文的重点是505（b）（2）NDA，505（b）（2）NDA提供了其他两种途径所无法提供的潜在药物开发和市场优势。505（b）（2）申报的非临床试验计划通常会被减少，有些情况下甚至不需要。就本文而言，“非临床”是指为支持NDA的非临床药理学，药代动力学（PK）和毒理学部分（即模块2.4、2.6.1-2.6.7.6和4）而进行的体外和体内测试。本文的主要目的是提供适合505（b）（2）NDA申报途径的非临床开发计划的示例，让药物研发人员能够理解505（b）（2）NDA非临床要求的细微差别。美国对新药的审批已编入经修订的《联邦食品，药品和化妆品法》（FederalFD＆C Act）[1]。除非新药符合某些安全性以及最终由FDA在NDA或ANDA药品审查和批准过程中确定的功效标准，否则联邦《FD＆C法案》会禁止该药的销售[1-3]。商品名药物可以通过505（b）（1）NDA或505（b）（2）NDA获得审批[4，5]。505（b）（1）NDA用于由赞助者进行的研究中发现和开发的药物；这些药物通常是以前未在美国注册的新分子实体和新化学实体（NME、NCE）[5]。相比之下，505（b）（2）新药申请包含完整的安全性和有效性研究报告，还包括审批所需的非临床信息；但NDA申请批准所需信息中至少有一部分并非是由申报者完成的或这些研究不是为了申报者而完成的[6]。创建505（b）（2）NDA途径在某种程度上是为了避免不必要的重复研究，其中包括在现有或先前批准的药物中已经开展的非临床研究[例如，上市药物（LD）][7]。本综述的重点主要是依赖于LD信息的505（b）（2）新药申请，因为大多数505（b）（2）NDA的审批依靠的是LD的非临床数据，此外还有申请者开展的非临床研究和公开的非临床信息；但是，某些505（b）（2）NDA的审批未使用LD（例如，它们完全依赖于公开的非临床信息）。为了提供与505（b）（2）途径在药物开发中的相关性有关的观点和背景信息，图1按治疗领域分列了2017年审批通过的505（b）（2）NDA，表1比较了2003年至2017年批准的505（b）（1）NDA和505（b）（2）NDA的数量。对于与现已获批的产品在成分上等效的产品的NDA，仿制药也将进入批准范式。仿制药通常根据505（j）ANDA获得批准。仿制药依赖于参比制剂（RLD）申报的大部分安全性和有效性数据，并且必须满足建立与RLD相似的严格标准，例如化学、生产和控制（CMC）以及生物等效性[2，8]。具体而言就是RLD是一种已获批的药品，将其与新的仿制药进行比较，并且必须证明新的仿制药与RLD生物等效，新的仿制药才能获得批准。在505（b）（2）背景中，参比制剂通常被称为上市药品。505（b）（1）NDA路径需要大量的时间、资源和资金，并且有很高的失败率[9]。505（b）（1）或505（b）（2）NDA的优势在于，除了任何适用的专利保护外，FDA还可以授予其市场独占期。505（j）（仿制药）ANDA途径需要的资源和资金明显较少，而且成功率高。但通常不存在专利保护，FDA对ANDA产品的市场独占期规定非常有限，药品定价方面的考虑往往导致利润空闲有限。505（b）（2）NDA途径具有其他两种途径所没有的潜在优势：（i）与505（b）（1）NDA方案相比，非临床和临床计划通常减少；（ii）因为原料药的安全性和功效性通常都很好，其批准成功率通常高于505（b）（1）NDA方案。然而，505（b）（2）方案的主要缺点是：（i）与505（b）（1）NDA方案相比，因为申请人使用拟上市（如商业批）的产品进行非临床和临床研究，申请人的CMC计划加快了速度；（ii）其他公司可以针对相同的机会，并首先获得批准，从而有效地迫使其他505（b）（2）NDA产品通过仿制、505（j）NDA监管路径进行申报；以及（iii）如果引用LD的专利和独占权条款，可能会影响可批准性。表1.2003年-2017年所批准的505（b）（1）NDA和505（b）（2）NDA的数量对比 途径年份200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017505（b）（1）NDA475844533644424736464951564054505（b）（2）NDA194430353033382943373943474765总共661027488667780767983889410387119数据来源于Camargo医药营销情报。图1.2017年各治疗领域的505（b）（2）NDA批准数量对比。一个NDA（208400）被计算了两次，这是因为它是在两个不同的治疗领域按照不同的适应症进行批审批的（肿瘤学和风湿病学）。

新药的505（b）（2）NDA申报途径提供了一种机制，该机制允许新药申请人参考已发表的文献，并可能参考FDA关于安全性和/或有效性方面的发现（例如，如果使用，应如LD产品批准标签上所列），从而满足各种注册要求。从非临床角度来看（包括为了支持NDA的非临床部分，申请人进行的体外和体内研究），这些非临床安全性数据的来源可以减少甚至消除支持新药临床试验和/或正式注册所需的非临床试验的数量。因为可以有多种不同的选择来满足505（b）（2）NDA药物开发计划的非临床要求，所以作为505（b）（2）NDA开发过程的一部分，在开发过程中[例如，研究前新药申请（PIND）会议]尽早与FDA会面是非常重要的。与FDA的会晤为申请者提供了向FDA概述拟议的非临床计划的机会，并获得他们对各种计划要素的反馈和同意。2.     505（b）（2）NDA路径的适用性以及相关的非临床信息FDA已经发布了一份指导草案，帮助申办者确定505（b）（2）NDA所涵盖的药品类型[7]。505（b）（2）NDA包含安全性和有效性研究的完整报告，申请批准所需信息中至少有一部分（非临床和/或临床）并非是由申报者完成的或这些研究不是为了申报者而完成的，以及申请者没有引用的权利。例如，申请人可以依赖FDA在已批准的LD标签（也称为包装说明书）中对LD的安全性和/或有效性的发现，如非临床生殖和发育毒性、遗传毒性和致癌性信息。但是，该药品必须具有与LD相同的特性（例如，活性成分、剂型、给药途径、规格、适应症和/或使用条件），但同时又要有足够的差异，从而不符合505（j）（ANDA）路径的资格（例如，新药可能会使用该原料药的不同盐形式，具有不同的临床适应症）。为了参考FDA关于LD的安全性和/或有效性的研究结果，必须在申请者的药品和LD之间建立一个科学的桥接。通常，桥接通过生成临床比较生物利用度数据来完成；但是，有时还需要非临床对比生物利用度和/或分布数据。对于大多数505（b）（2）NDA药品，都与LD有差异（例如，原料药的盐形式不同、临床适应症不同、辅料不同、暴露途径不同、给药时间或频率改变等）。必须生成或引用非临床和/或临床数据来支持这些差异。2.1 可依赖的信息505（b）（2）NDA途径的优势在于，可以依靠于公开的非临床和临床信息进行药物批准，并且可以大大减少支持临床试验和NDA批准的非临床和临床开发要求。505（b）（2）NDA可以依赖以下类型的信息。l  来自文献或申请人无权引用的其他来源的任何批准所需的具体信息（例如，已发表的非临床和临床研究）。这种情况适用于对确定新药的安全性和/或功效至关重要的研究，而不是提供背景信息或仅提供支持的一般公开参考文献或研究。l  FDA之前对药物的安全性和/或有效性研究的发现。这一点体现在LD的一致认可和LD的批准标签上。标签上可依赖的典型非临床信息通常是生殖和发育毒性，遗传毒性和致癌性研究。采用这一方法是为了鼓励药物开发方面的创新，而无需进行重复研究来证明药物的已知信息。关于FDA之前对安全性和/或有效性研究的发现，一个常见的误解是505（b）（2）NDA可以依赖FDA关于批准的简要说明（SBA）（例如，药品新药上市申请的药理学和毒理学审查）。SBA在技术上被认为是FDA负责撰写各种SBA的个别审查员的意见，因此，不被视为是FDA对于药品的最终决定，不能作为新药申请的依据。但是，对于打算用于临床环境的产品，SBA内容可以提供足以支持产品（例如，已确定LD的505（b）（2）NDA药品）安全性的数据。SBA信息包括基本的安全性信息，可用于为IND的新临床研究提供合理依据，但不适用于NDA。对于NDA的审批，由于只能依赖已获批的LD标签说明书中的非临床研究数据（因为如上所述，SBA中列出的非临床研究不适用于此目的），因此可用数据会存在空缺，而它们又是NDA获批所必需的，此时可能需要通过已发表文献中包含的信息和/或通过所开发新药产品进行的新的非临床研究来解决这一问题。重要的是，已获批的LD说明书中通常会列出生殖和发育毒性研究、基因毒性研究和致癌性研究（如果进行此类研究实际是为了支持产品获批而进行的），这些可以作为依据。有一些LD产品说明书中会包括其他的非临床研究（例如药效学和PK研究、重复给药的毒性研究、青少年毒性研究和其他相关或针对产品的非临床研究）；但是，这样的情况更为少见。如后文所述，各种因素将决定符合505（b）（2）NDA申报的非临床要求所需的信息类型（基于公开的或新研究）。2.2 符合505（b）（2）NDA路径药品的示例以下是符合505（b）（2）NDA途径的药品的一些例子，因为它们不符合505（j）ANDA要求[7]：l  原料药的不同形式（活性成分）；l  改变剂型及改变给药途径；l  改变配方；l  改变规格；l  新的临床适应症；l  不同给药方案；l  前药或者代谢产物；l  组合产品；l  处方药到非处方药的转换；l  生物不等效。如以上列表所示，原料药或药物产品的一系列变化都可以使其适用于505（b）（2）NDA途径。其中有些变化是直接而清晰的，直接适用于505（b）（2）NDA监管途径，例如活性成分成盐化。然而，某些改变（例如使用已批准药物的前药）蕴含着不确定性，505（b）（2）NDA途径是否适用可能要等到产生非临床和/或临床数据后才能完全确定。3.     505（b）（2）NDA途径下的非临床药物开发表2比较了505（b）（1）NDA、505（b）（2）NDA和505（j）ANDA在高水平下的非临床药物开发要求。正如稍后我们将要回顾的那样，根据505（b）（2）NDA途径进行的非临床开发需要考虑一系列变量，这些变量高度依赖于新药与LD相比所发生的变化的数量和类型。因此，此表应作为一般指南。稍后提供的例子会有助于理解与505（b）（2）NDA非临床药物开发计划相关的一些细微差别。对于505（b）（1）NDA药物开发，国际协调理事会（ICH）发布了许多安全性和多学科指南，为满足美国国内外非临床监管要求提供了明确的途径[10]。505（b）（1）NDA药物开发的主要指导文件是ICHM3，它概述了所有药物通常需要的非临床研究类型，以及一些可能需要的药物依赖性评估[11]。对于505（j）仿制药注册申请，由于药物产品基本上与RLD相同，其中包括临床适应症、给药途径、给药时间等，因此通常不需要非临床体内试验；然而，体外CMC数据，例如溶出度试验，通常是需要的，有时也可能需要体外非临床数据的对比（例如药理学）。对于505（b）（2）NDA药物开发，非临床计划通常侧重于：（i）填补任何可能存在的非临床数据空白（例如，已上市药品是较旧的药物并且不满足ICHM3的所有要求）；（ii）证明新药和LD之间任何差异的安全性（例如，证明新给药途径的局部安全性）；（iii）证明辅料的安全性；以及（iv）合格的杂质和降解物。505（b）（2）NDA药品的非临床研究与药物性质高度相关，因此否需要开展非临床试验以及可能需要进行的研究的数量和类型涉及许多因素。关于非临床研究类型的一般信息可参考FDA发布的指导性文件，这些非临床研究对于重新配制和改变给药途径的产品来说是需要的[12]。因为许多505（b）（2）NDA药物产品通常是新剂型和/或是通过新途径给药，所以该指导文件非常有助于评估潜在的505（b）（2）NDA非临床计划。但这只是一般性的指导，有许多这样的例子，为了支持一个新的505（b）（2）NDA药物产品，会进行了更少先或更全面的非临床计划。通过505（b）（2）NDA途径开发的某些药物可能具有大量原料药或药物产品的临床安全性数据。临床数据可以减少甚至消除505（b）（2）NDA途径下的一些非临床要求；但是，重要的是要记住，某些终点在临床试验中不易监测，只能进行非临床评估（例如，靶器官的组织病理学变化没有足够临床化学终点）。在这些情况下，可能需要开展非临床研究，从而全面评估临床上不易监测的相关终点的安全性。表2.505（b）（1）NDA、505（b）（2）NDA和505（j）ANDA途径下的非临床开发计划对比 非临床研究类型指定路径下需要的非临床研究505（b）（1）NDA505（b）（2）NDA505（j）ANDA药理一般药理学需要通常已知（基于LD），但可能需要进行新的研究以发现新的适应症不需要次要药效学根据具体药物判断通常已知（基于LD）安全性药理学需要通常已知（基于LD的非临床数据和/或临床用途）不需要药理学的药物相互作用根据具体药物判断通常已知（基于LD）不需要药代动力学体外代谢需要通常已知（基于LD）不需要蛋白质结合需要通常已知（基于LD）不需要吸收、分布、代谢和排泄需要通常已知（基于LD）不需要药代动力学药物相互作用需要通常已知（基于LD）不需要毒理学急性毒性不需要不需要不需要重复给药毒性需要—持续时间取决于临床适应症和使用时间可能需要，根据与LD相关的各种因素（如适应症、给药途径、配方等）进行判断不需要局部耐受性需要—通常包含在重复剂量毒性研究中可能需要，根据与LD相关的各种因素（如给药途径、配方等）进行判断不需要遗传毒性需要通常已知（基于LD）不需要致癌性可能需要，根据临床适应症和使用时间而定可能需要，根据与LD相关的各种因素（如给药途径、给药时间、配方等）进行判断不需要生殖和发育毒性需要通常已知（基于LD）不需要青少年毒性可能需要，根据临床人群而定可能需要，根据临床人群而定不需要光安全性评价需要可能需要，如果LD未进行评估不需要滥用倾向根据具体药物而定通常已知（基于LD）不需要联合毒性可能需要，如果包含一个或多个新分子实体或新化学实体通常，如果所有药物均已获批且良好表征，则不需要不需要辅料资格FDA批准用于相同给药途径并以相同或更低浓的使用的辅料可能不需要研究可能不需要研究不适用FDA批准用于相同给药途径的辅料，但使用浓度更高可能需要进行研究才能确认更高的使用量可能需要开展研究才能确认更高的使用量不适用FDA批准用于其他给药途径的辅料可能需要进行研究才能使新的暴露途径符合使用条件可能需要进行研究才能使新的暴露途径符合使用条件不适用新型辅料可能需要完整的非临床资格认证程序可能需要完整的非临床资格认证程序不适用杂质和降解物低于ICH资格门槛无需要研究无需要研究无需要研究高于ICH资格门槛如果不符合一般毒性研究的要求，则需要进行基因毒性和毒性研究。如果不符合一般毒性研究的要求，则需要进行基因毒性和毒性研究。。必须与FDA讨论方法简写：ICH-人用药品注册技术要求国际协调会；LD-上市药品；NME-新分子实体；NCE—新化学实体。  相对于LD，许多505（b）（2）NDA药品会在配方中使用不同的辅料和/或改变相同辅料的用量，这些辅料需要有进行资格鉴定。FDA关于药物辅料安全性评价方面的指导文件会对505（b）（2）NDA药物开发有所帮助[13]。如果FDA的非活性成分数据库（IID）[14]中列出了新药中辅料的指定暴露途径，且新药中辅料的量等于或低于IID最大效价水平，一般来说，该辅料通常是合格的，不需要开展额外的非临床试验；然而，对含有给定辅料的其他已获批的药品进行鉴定会有助于确保该辅料的日剂量、给药方案和使用时间都与LD相似。如果该辅料是新的（未在IID中列出），仅列出了其他暴露途径，或在新药品中的含量高于IID最大效价水平，则可能需要通过其他的的非临床试验对该辅料进行资格鉴定。此外，重要的是要记住，IID最大效价水平不提供临床指征、最大日剂量、给药方案或使用持续时间；因此，即使辅料处于或低于IID水平，仍可能需要非临床资格鉴定。非临床资格鉴定的范围可以从在任何新的非临床研究中包括额外的对照组（例如，包括假对照组和溶媒对照组，以便可以清楚地将辅料的安全性与假对照进行比较）、参考已发表的辅料安全性研究，到根据FDA的辅料指南，需要对辅料进行全面的非临床毒理学评估[13]。以下是对符合505（b）（2）NDA途径的药品进行各种变更的一些考虑因素，可能会需要开展非临床试验来支持新药与LD之间差异的安全性。3.1系统暴露差异基于PK参数、Cmax和AUC，如果新药的全身暴露小于或等于LD，则新药通常可以依赖LD的所有系统性毒性信息，例如一般全身毒性、遗传毒性、致癌性和/或生殖和发育毒性。因为不需要重复许多非临床研究，所以这是505（b）（2）NDA途径的主要优势之一。然而，如以下实例所述，为了证明新药和LD之间的其他差异可能需要开展额外的非临床研究。如果新药的全身暴露高于LD，则可能需要根据LD毒性研究的设计方式以及新药的安全系数来进行新的系统性毒性研究。3.2不同形式的原料药（活性成分）对于原料药的一些简单变更，如从钠盐到钾盐的变更，不需要新的非临床研究来支持505（b）（2）NDA。然而，有些成盐可能会引起FDA的关注，且可能需要大量的非临床研究来证明成盐本身的安全性（例如，众所周知，已知盐会影响器官发育或功能），此类稍后将举例说明。前药，如活性成分的酯类，为了证明前药分解迅速且在可感知的水平未全身检测到前要，通常需要进行非临床研究。此外，由于给药途径[例如肌肉注射（IM）或皮下注射（SC）]造成前药局部暴露，即使未全身检测到前药，也可能需要对前药进行局部毒性评估。如果LD是外消旋混合物，而新药是单一对映体，则通常需要进行比较性的非临床毒性研究，从而确保对映体不会表现出比外消旋混合物更大的毒性。这通常涉及比较性一般毒性研究和对比性发育毒性研究。3.3变更剂型以及变更给药途径某些剂型的变更，如从口服片剂变更为口服可溶性薄膜制产品，可能不需要进行非临床研究。同样，基于PK参数，Cmax和AUC，且没有新的辅料、杂质或降解物值得关注，如果证明ER产品的临床暴露量等于或小于IR产品，，那么从口服速释产品变更为口服缓释药物可能不需要开展非临床试验。因为至少要证明新给药途径的局部安全性，所以改变给药途径通常需要开展非临床试验。例如，如果LD是口服片剂，新的给药途径是肌肉注射，那么就应开展非临床毒性研究来评估IM注射剂的局部安全性。此外，如果IM注射剂是缓释注射剂，则应在延缓释放间隔期间跟踪动物，并确定与该制剂相关的所有物料的作用，通常是那些具有延长释放特性的物料。3.4变更配方以及变更规格配方变更可能需要也可能不需要开展非临床试验；此类研究要求高度依赖于一系列因素。例如，对于使用不同已知辅料混合物的口服溶液，可能不需要非临床数据。然而，对于使用特殊辅料混合来增强活性成分的皮肤渗透性的外用产品，由于皮肤的渗透性增加可能导致局部和全身暴露增加，因此可能需要开展非临床研究来证明新的外用产品的局部和潜在的系统安全性。如果临床暴露量等于或小于LD，给药规格的变更可能不需要非临床数据。3.5新的临床适应症如果不同临床适应症的暴露途径、剂量、给药方案和使用时间相同，则不需要开展新的非临床研究。但是，如果与已获批的适应症有任何差异（例如，从急性剂量适应症变更为慢性剂量适应症），则可能需要开展适当持续时间的非临床研究。3.6不同的给药方案如果新给药方案的临床暴露量等于或小于LD给药方案的暴露量，那么使用不同的临床给药方案可能不需要非临床数据。如果新疗法的暴露量较高，则可能需要开展非临床试验；然而，由于MTD或MFD都可以产生高暴露，因此即使他们没有使用新的给药方案，也有可能会利用现有的毒性研究，这是因为他们经常会使用可以支持不同给药方案的最大耐受剂量（MTD）或最大可行剂量（MFD）。3.7组合产品组合产品包括药物、生物制品和/或器械的组合。对于两种已获批药物的组合，假设暴露途径、剂量、给药方案和使用时间与已获批的药物相同，则可能不需要开展非临床试验。如果这些参数有任何改变，为了支持拟议的变更可能就需要开展非临床研究。对于药物与已获批的510（K）装置的组合，不需要开展非临床研究来支持药物本身的安全性；但是，可能需要开展器械与药品组合的生物相容性。生物相容性试验通常遵循FDA和ISO-10993关于装置生物相容性测试的指南[15，16]。此外，当器械与药品一起使用时，需要对器械进行可浸出和可提取的测试和评估。4.     与505（b）（2）NDA路径相关的潜在挑战尽管505（b）（2）NDA途径可能会减少药物批准所需的非临床试验要求，但是也会存在会使药物开发比最初设想的更加困难的一些挑战。本文提供以下几点，是为了体现在根据505（b）（2）NDA申报途径开发产品时可能出现的独特或意想不到的挑战的领域。以下几点将在稍后的文章中进行讨论，描述了使用505（b）（2）NDA途径开发的各种药物产品的示例。l  可能需要进行比预期更长的重复给药毒性研究（例如，为了获批可能需要开展6个月的重复给药大鼠毒性研究，而不是90天的重复给药大鼠毒性研究）。l  即使许多505（b）（2）NDA方案是根据新药物制剂的单一物种毒性研究，但仍需对两种物种（啮齿动物和非啮齿动物）进行重复剂量毒性研究。l  新辅料需要进行广泛的资格鉴定。当化妆品中使用的成分首次在药品中使用时，通常会发生这种情况，这是因为化妆品中的使用对辅料在药品中的使用的可接受性几乎没有影响。l  为了评估新药物产品的局部作用以及证明包衣或胶囊产品已从给药部位完全清除（或生物降解），包衣技术（例如，药物颗粒包封在缓释基质中）可能需要在特定的注射部位进行延长持续时间的非临床毒理学研究。l  除了临床桥接研究外，可能还需要进行新药和LD之间的非临床PK/生物分布桥接研究。相比于全身暴露，如果局部组织暴露能够更好地代表新药品的暴露量，则可能发生这种情况。l  由于药物的年龄，LD的非临床数据有限，因此除了新药制剂本身所需的一些非临床试验外，还需要填补基本的非临床数据空白（例如，遗传毒性、生殖毒性和发育毒性）。l  临床人群和适应症可能需要专属的非临床研究（例如，针对儿童患者的幼年毒性研究和针对用于外科伤口的药品的伤口愈合研究）。l  为了全面评估新药物制剂的安全性和/或任何新辅料的合格性，可能需要在非临床研究中对药物制剂（而非原料药）进行测试。可能会需要更大的非临床物种来协助给药（例如，如果新药是一种不能给啮齿动物服用的缓释片）。l  两种或两种以上药物组成的组合产品，可能会存在添加性或协同毒性的问题，尤其是如果作用机制或临床效果相似的情况下，则需要进行联合毒性研究。l  如果开发的产品在交付产品特性上发生了根本性的变化（例如，液体吸入剂与干粉吸入剂产品），则可能需要急性和长期毒理学研究支持。5.     与FDA就非临床计划达成共识因为针对505（b）（2）NDA药物开发计划的非临床要求通常会有不同的解决方案，所以对于申请者来说，在PIND会议期间与FDA讨论拟议的药物开发计划会很有帮助。在会议期间，申请人可以进一步要求FDA澄清立场和非临床要求。有时，在与FDA讨论了他们在初步会议评论中的立场后，申请者可以向FDA提出采用不同的方法来解决非临床方面的要求和问题，从而使申请者拥有更大的灵活性，接着向FDA提供他们所需的数据。随着产品开发的继续，讨论和确认非临床计划方向的其他会议是也是很有益处的，例如第二阶段末期会议（EOP2）和新药申请前会议（PNDA）。6.     505（b）（2）NDA非临床药物开发方案示例本文对各种非临床文件包进行了概述，这些非临床文件包已经成功地用于支持505（b）（2）NDA药物产品开发计划。本节打算对足以支持新药相对于LD各种变化的非临床方案中的差异进行演示。一些例子提供了药品和临床适应症的全部细节，因为已批准药品的信息是从FDASBA中获得的，因此所提供的信息是公开的。而其他产品，因为这些药物产品仍在（或可能）开发中，且尚未获得新药上市申请的审批，所以只能提供非机密信息；而提供足够的信息是为了让读者能够理解非临床方案与新药相比LD发生的变化之间的相关性。6.1原料药的不同形式如前所述，原料药的一些简单变更，如从钠盐变为钾盐，可能不需要开展新的非临床试验来证明LD的变化。Cambia（袋装双氯芬酸钾口服溶液）的获批就是一个很好的例子，根据两种上市产品[Voltaren®（双氯芬酸钠迟释片和缓释口服片新药申请）和Cataflam®（双氯芬酸钾口服片新药申请）]以及已发表的文献满足了所有的非临床要求[17]。没有进行额外的非临床研究。该批准同样表明了新药的上市申请可以依靠不同的剂型、多个上市药品和停止使用的上市产品（口服Voltaren®缓释片已停用，但不是出于安全性或有效性的原因）。虽然成盐化看似相对简单，但某些盐可能会引起FDA对安全性的关注，并导致有针对性的非临床研究。使用Nexium®（埃索美拉唑镁）作为LD，埃索美拉唑锶通过505（b）（2）NDA途径获得批准[18]。由于锶对骨骼生长和发育有潜在的不良影响，FDA对在孕妇、哺乳期妇女和儿科患者中使用埃索美拉唑锶表示担忧，因为高剂量的锶会引起类似佝偻病的骨骼不良反应。申请者在大鼠中进行了生殖和发育毒理学研究，对埃索美拉唑锶（ES）和埃索美拉唑镁（EM）进行了对比。在所有发育毒理学研究中均评估了ES和EM治疗对骨骼的影响。申请人进行过大鼠Ⅱ段胚胎-胎仔发育研究、以骨骼发育为重点的大鼠Ⅲ段产前和产后发育毒性研究、接受钙和维生素D缺乏饮食的动物的大鼠Ⅲ段产前和产后发育毒性研究以及幼年大鼠毒性研究。所有研究包括埃索美拉唑的毒代动力学（TK）分析以及锶和钙的TK和分布数据。由于骨骼是锶最敏感的靶器官，因此在Ⅲ段和幼年毒性研究中包含了骨形态测量学以及详细的组织病理学分析。这些研究表明，ES会产生与EM相似的作用，且在提交了这些有针对性的非临床研究之后，该新药获得了批准。一个已批准药物的前药可能会带来独特的挑战，具体取决于它们是否会在体循环中被检测到。例如，以活性成分的速释剂型作为LD，作为一种新的505（b）（2）NDA药物产品，正在开发的单剂量但长效的IM储库型制剂是一种止痛药的前药。在与FDA讨论后，最终的非临床方案取决于是否在体循环中检测到前药的全身水平，以及前药是否被视为NME，需要广泛的非临床试验来证明NME的全身安全性[即，类似于505（b）（1）NDA文件包]。在一次PIND会议期间，FDA和申请者合作制定了非临床方案，考虑到不同的因素（例如，无循环前药，前药含量低或高），非临床方案可能需要什么。无论前药的循环水平如何，都需要进行非临床研究来证明长效IM储库型制剂的局部安全性，长效制剂的作用以及前药对局部组织的潜在遗传毒性。如果在临床试验中发现任何前药在循环，那么FDA建议将系统安全性评估纳入到局部安全性研究中，因为那将有助于前药的安全性评估。6.2改变剂型根据505（b）（2）NDA途径开发了一种新的长期使用的精神病药品，它与LD的区别在于，新药物产品是口溶膜剂（OSF），而已经批准的LD是各种口服制剂和肠胃外制剂。因为OSF中的辅料均在口服药IID最大效价水平之内，且临床剂量、剂量范围和适应症均相同，所以在IND和NDA研发阶段，不需要新的非临床研究来支持它与LD的剂型差异。Syndros®（屈大麻酚口服溶液）也出现了类似的情况，它以Marinol®（屈大麻酚口服胶囊）作为LD[19]。根据505（b）（2）NDA途径，Syndros®NDA的审批无需新的非临床研究来支持，且该制剂（辅料）的安全性可以通过结合IID中的列表和已发表的文献来进行评估。对于另一种有助于缓解疲劳和精神集中的药物，从速释LD转换到新的缓释药物产品，不需要非临床研究来支持。但是，FDA明确指出，如果缓释制剂中的辅料、降解产物和/或杂质之间存在任何意外的或潜在的相互作用，则需要开展非临床实验。相比之下，根据505（b）（2）NDA途径开发上述相同的精神病药物，作为一种长期使用的皮肤贴剂。为了支持初期临床试验（即IND-启动研究），申报者使用该药品进行了重复剂量兔皮肤刺激性研究和豚鼠皮肤致敏性研究。这些研究对于IND来说是足够了；但是，对于NDA，需要进行以下研究：（i）根据ICHS10进行光毒性评估；（ii）使用临床贴片对小型猪进行9个月重复剂量局部毒性研究；以及（iii）皮肤致癌性。然而，只有在小型猪研究中发现了肿瘤前和/或增生现象，或有其他值得关注的原因，如遗传毒性或其他已获批的暴露途径的阳性致癌性结果时，才需要进行皮肤致癌性研究。Clobex®（丙酸氯倍他索）乳液、Olux®（丙酸氯倍他索）泡沫和Olux®-E（丙酸氯倍他索）泡沫是含有强效糖皮质激素氯倍他索的皮肤产品，适用于各种皮肤病。三种产品均通过505（b）（2）NDA途径获得审批，并以外用产品Temovate®（丙酸氯倍他索）乳膏和/或Temovate®E（丙酸氯倍他索）乳膏作为LD。所有的药品具有相似的使用期限和药物浓度（0.05%氯倍他索）。但符合505（b）（2）NDA途径的产品的配方各不相同。Olux®（2000年获得审批）没有进行任何新的非临床研究来支持审批[20]。相反，Clobex®（2003年获得审批）进行了以下非临床研究：体外皮肤渗透性、大鼠皮肤Ⅱ段发育毒性研究、兔子的眼睛和皮肤刺激性研究、豚鼠皮肤致敏性研究和无毛小鼠13周皮肤毒性研究，这些均是光致癌研究的研究范围[21]。Clobex®还承诺在获批后会进行皮肤致癌性研究和光致癌性研究。Olux®-E（2007年获得审批）通过了一系列基因毒性研究以及兔子的皮肤和眼睛刺激性研究获得批准[22]。此外，Olux®-E在批准后承诺进行皮肤致癌性研究和光致癌性研究。虽然这三种产品的氯倍他索浓度相同，但非临床方案各不相同，这可能是由于FDA不断发展的非临床要求、对不同剂型的特殊关注或其他的未知因素所致。6.3不同的给药途至少为了评估新药的局部安全性，与LD的不同给药途径通常还是需要进行非临床研究的。根据对LD的了解以及其他因素，如特殊途径代谢差异（例如，从口服片剂改为避免肝脏首过代谢的肠胃外或舌下剂型），系统安全性有时也是需要的。根据505（b）（2）NDA途径开发了一种新的长效镇痛的药物产品，用于关节内（IA）联合给药。LD是口服药且拥有强大的非临床数据库。为了评估IA给药的安全性和药物在关节中长期保留的效果，在啮齿动物和非啮齿动物中进行了非临床研究，还包括对关节和周围组织的广泛评估。这些研究包括全身性TK，并且有足够的时间来跟踪药物从关节间隙中完全消除。一种的新的长期服用的药品被开发成静脉注射剂，具有舒张血管的作用；然而，LD仅被批准用于吸入给药，但具强大的非临床文件包。在LD的SBA中，尽管大多数研究都是使用吸入给药，但还是对大动物的1个月静脉注射毒性研究进行了总结。为了支持1个月或更短期的临床试验，需要对新的IV药品进行体外血液相容性研究。在SBA中，FDA允许依靠大动物的1个月静脉注射毒性研究来支持1个月或更短的临床试验。然而，对于新药申请，需要对非啮齿动物进行静脉注射长期毒性研究。最后一个例子是开发一种长期鼻内（IN）给药的新药，这个新药用于治疗神经退行性疾病。已经批准的LD针对不同适应症可长期肠道外给药。由于大量公开的超适应症的临床数据（使用LD鼻内给药），因此无需进行额外的非临床研究即可进行临床试验。然而，为了支持新药申请的申报，需要在啮齿动物和非啮齿动物中进行鼻内亚慢性毒性研究；然后对最敏感的物种进行鼻内长期毒性研究。6.4儿科人群为了支持儿科患者的临床试验，是否需要开展青少年毒性研究，需要根据在儿科人群中使用特定LD的临床经验而定。FDA已经就何时需要进行幼儿非临床毒性研究以及适用于此类研究的一般研究设计概念提供了指导[23]。此外，ICHE11儿科临床试验指南提供了典型的儿童年龄范围的细分，在设计青少年毒性研究来支持药品在不同年龄儿童的临床使用时需要考虑这些范围。一般来说，根据ICHE11，儿科患者的年龄范围如下：1.        早产新生儿；2.        足月新生儿（0至27天）；3.        婴幼儿（28天至23个月）；4.        儿童（2至11岁）；5.        青少年[12至16或18岁（视地区而定）]；如果需要开展青少年动物毒性研究来支持儿科临床试验，那么研究中使用的动物的发育年龄将需要代表将参加临床试验并在新药标签中列出的最年轻的儿童的年龄。例如，根据505（b）（2）NDA途径，针对一种罕见的儿童遗传性疾病开发了一种新药。LD基本上只被成人使用，因此LD的儿科临床经验有限。所以，在对12岁以下儿童进行儿科研究之前，需要先使用适当年龄的动物进行幼鼠毒性研究。6.5内源性分子一些新药由内源性分子组成，旨在治疗与内源性分子（或上游或下游分子）水平（或利用）不足有关的疾病。其中的一些药物的审批完全依靠于文献，没有LD可依赖。例如，Cholbam®（胆酸胶囊）已根据505（b）（2）NDA途径获得审批，可用于治疗胆汁酸合成障碍[25]。没有可依赖的LD来支持审批，且审批无需非临床研究。FDA之所以做出这一决定是因为胆酸是人体内最丰富的胆汁酸，对其安全性的担忧微乎其微，且Cholbam®只能将患者体内的胆酸恢复到健康人群的水平。相比之下，开发了另一种内源性分子，用于治疗一种罕见的遗传疾病。为了克服缺陷的途径则需要非常高剂量的分子，并最终会导致健康人体内内源性分子含量超标。根据已发表的该分子的非临床和临床数据，允许在没有新的非临床数据的情况下开展临床试验；但是，为了获得新药申请的审批，需要进行以下研究：（i）啮齿动物和非啮齿动物中的长期毒性研究；（ii）遗传毒性研究；（iii）单一物种的致癌性研究；（iv）完整的生殖和发育毒性组研究；和（v）幼年大鼠的毒性研究或在大鼠的长期毒性研究中纳入适当年龄的动物和终点。6.6辅料资格相对于LD，许多505（b）（2）NDA药物产品会在其配方中使用不同的辅料，这通常是这些产品符合505（b）（2）NDA途径而不是505（j）ANDA产品的主要原因之一。如果新药中的辅料在IID中列出了给定的暴露途径，且辅料的量等于或低于IID最大效价水平，那么通常不需要辅料的其他非临床资质。但是，重要的是要记住，IID列表并不是完美的，因为它们没有提供辅料的临床适应症、最大日剂量、给药方案或给药持续时间，所以，即使IID中列出了辅料，也可能仍然需要资质（例如，IID列出的辅料仅用于急性用药，而新药用于长期给药）。理想情况下，最好使用IID首先确定该辅料是否列出了拟议的暴露途径。然后，可以使用其他搜索工具（如搜索已获批药品标签的DailyMed[26]）尝试识别包含该辅料、使用相同给药途径的其他已获批的药品，从而确保该辅料在新药中的使用量等于或小于其他已获批的产品。然而，因为药品标签中没有提供某些剂型中辅料的实际用量，所以以上所说可能就比较困难。但是查询已获批的药物标签确实能够为临床适应症、给药方案和使用持续时间提供对比，以此来确保当前批准的辅料的用途与新药的拟议用途相似。如果给定的辅料未在IID中列出，或者辅料在IID中但未针对新的暴露途径列出，或者辅料含量高于IID的最大效价水平，则可能需要开展非临床试验对辅料进行鉴定。可以从在任何新的毒性研究中包括适当的对照组到使用公开的辅料安全性数据来支持其新的用途，再到一个完整的非临床方案，从而证明FDA辅料指南中概述的辅料的安全性[13]。一种新的长期服用的吸入性药物产品，具有扩张血管的作用，使用了IID中列出的几种辅料，但这几种辅料都不用于吸入性使用。作为所需的6个月吸入毒性研究的一部分，假空气和溶媒治疗对照组以及三个临床制剂治疗组均包括在内，目的是对这些辅料进行鉴定。可以通过两个对照组对所有赋形剂（包括未列入吸入用途的辅料）的安全性进行评估和鉴定。一种外用抗感染的药品中包含了几种IID中没有列出任何暴露途径的辅料。这些辅料通常用于外用美容用品。然而，为了使这些辅料符合药品使用的条件，那就需要一个完整的非临床方案，其中就包括一个完整的生殖和发育毒性文件包。由于障碍重重，所以这些辅料已从新药中去除。6.7包括上市产品对照组即使给药途径不同，将新药与LD治疗组一起纳入新药的非临床研究也是有益的。这样就可以直接对比新药和LD的疗效，以便最终确定新药的任何潜在不良反应都不会比LD严重，且会提供相同的益处：风险比。例如，将新药开发成一种长期服用的口服药。申请者进行了为期一个月的非人类灵长类动物研究。不幸的是，申请者的研究结果尚不确定，从而导致申请者的计划被部分临床搁置。为了解决先前研究的局限性，申请者随后进行了为期9个月的非人类灵长类动物研究，包括新药治疗组（口服产品）和LD治疗组（静脉注射剂）。这项为期9个月的研究结果表明，新药与LD的安全性相同。如前所述的埃索美拉唑锶，各种非临床研究中均包括一个LD对照组（埃索美拉唑镁），对于确定新药具有与LD相同的益处（风险比）至关重要。化疗药物Bendeka®（盐酸苯达莫司汀）静脉注射剂以Treanda®（盐酸苯达莫司汀）静脉注射剂为LD，通过505（b）（2）NDA途径获得审批。由于Bendeka®的配方与Treanda®不同，且Bendeka®的输液时间更短（Bendeka®为10分钟，Treanda®为30分钟），因此符合505（b）（2）NDA途径。如SBA中所述，申请者比较了Bendeka®和Treanda®在兔子体内的局部耐受性，包括预期（IV）和非预期[血管周围（PV）]给药[27]。这项研究表明，Bendeka®在预期给药途径（IV）方面与Treanda®具有相似的安全性；然而，Bendeka®在PV给药后会引起刺激，而LD（Treanda®）中未观察到这一点。此外，还开展了一项体外溶血研究将Bendeka®和Treanda®进行了对比；两种药物均未发现溶血现象。尽管与Treanda®相比，Bendeka®对兔子的PV刺激更大，但两种药物的预期给药途径（静脉注射）显示出相似的安全性，以此支持Bendeka®的可批准性。6.8非临床桥接研究对于大多数的505（b）（2）NDA药品而言，可以根据已批准说明书中LD的非临床信息，特别是全身作用，在新药和LD之间建立临床桥接。然而，某些药物产品却需要建立特定的非临床桥接。开发一种新的外用眼科产品，其配方与LD（也是一种用于眼部的药物）略有不同，但适应症和剂量不同。通过对比新药与LD在临床试验中的全身暴露建立一个临床桥接。根据LD的临床药理学和临床安全性信息，这是可以接受的；然而，这不足以依赖非临床信息。为了依赖LD的非临床信息，必须进行非临床眼部生物分布研究，从而确保新药产生的眼部组织和液体水平等于或小于LD。6.9组合产品组合产品是由多种药物、生物制品和/或器械组成。如果两种或两种以上获批的药物被合并成一种新的组合药物产品，并且支持单个成分的非临床方案是可靠的，那么通常不需要进行联合毒性研究。然而，如果缺乏一种或多种活性药物的数据，则可能就需要进行联合毒性研究。例如，针对慢性代谢性适应症开发了一种口服的三药联合产品。其中一种药物的非临床数据足以支持慢性适应症；然而，其他两种药物的非临床数据仅限于急症使用，并且因为药物的年龄（例如，自最初批准以来的时间），它们的非临床数据也不完整。为了支持临床试验和最终的NDA批准，必须进行联合毒性研究。这项研究涉及多个小组，分别比较每种药物在不同剂量水平下从单独使用到联合用药的安全性。由于这种药物制剂的呈现方式新颖，因此必须使用大型动物进行研究，以便能够成功地使用临床制剂（即，在该药物产品的安全性评估中，不能接受在毒素专属溶媒中使用活性成分）。此外，值得注意的是，越来越多的药品正在使用药品专用器械进行包装或输送，随后通过505（b）（2）NDA途径进行评估。对于预填充注射器，尤其是使用已知材料的注射器，通常需要进行更有限的生物相容性测试。然而，对于具有多种流体路径的较复杂器械以及接触药物产品和/或患者的（例如，输液泵）材料，将需要更全面的生物相容性测试方案以及浸出物和可提取物的测试和评估。对于使用专用肠胃外给药装置输送的505（b）（2）NDA药物产品，我们对大量的浸出物和可提取物进行了测量。这就需要大量的分析工作，对相关的毒性数据进行数据搜索并最终开展非临床试验，从而对超过最低限度的不明化合物进行鉴定。6.10孤儿药，QIDP（合格传染病产品），RPD（罕见儿科疾病），快速通道，突破性疗法通道，优先审评和加速指定新的505（b）（2）NDA药品同样能够获得孤儿药，合格的传染病产品（QIDP），罕见的儿科疾病（RPD），快速通道，突破性疗法通道，优先审评和/或加速指定（视情况而定）。从时间，成本和市场独占权的角度来看，这些名称有助于药物的整体研发。但是，非临床要求通常不受指定名称的影响，并且与未指名的新药品保持一致。7.     结束语正如本文中提供的示例所强调的那样，新药批准的505（b）（2）NDA途径需要仔细理解以及与设计合适的非临床方案相关的战略投入，这些非临床方案满足适用法规要求并获得FDA认可。在与FDA的PIND会议期间审阅拟议的非临床方案，从而获得FDA对非临床方案的认可；但是，重要的是提供合理的非临床方法和计划，以便FDA能够提供充分的反馈，并且可以根据申请人和FDA的需求对方案进行调整。对于505（b）（2）NDA药物产品，拟议的非临床方案具体视药物产品而定，并且需要广泛的非临床专业知识和洞察力，才能了解新药和LD之间需要以非临床方式解决的的潜在差异。由于某些安全性终点不能在临床上轻易监测到，所以即使有广泛的临床数据，仍可能需要进行非临床研究来评估所关注的特定终点。总而言之，505（b）（2）NDA监管途径提供了可能会减少新药产品非临床方案的机制，简化了药品开发和审批，支持专利保护和拥有潜在的市场独占权。 欢迎各位同行向本公众号投稿。微信订阅号可以置顶了！把本号置顶，想看就看，不用再向下拉了！投稿请联系群主（邮箱：[e-mail]）或微信编辑（[e-mail]）。请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。——研如玉——药研人的网上家园想与6000多名业内实名群友一起探讨问题吗？请快快加入本群医药信息开发群号：185255786已经升级3000人群欢迎加入医药信息交流群号：555352622已经升级3000人群欢迎加入研如玉群号：600036730目前已超过1700名实名群微信群：群英实战群  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