Advanced Science：研究发现糖皮质激素干扰MSCs免疫抑制功能的新机制

Advanced Science在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所研究员王莹和时玉舫课题组题为Steroids Enable Mesenchymal Stromal Cells to Promote CD8+ T Cell Proliferation via VEGF-C的研究成果，发现并揭示出糖皮质激素促进间充质干细胞（mesenchymal stem/stromal cells， MSCs）表达血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C， VEGF-C）干扰MSCs，对急性移植物抗宿主（acute graft versus host， aGvHD）治疗作用的新分子、新机制。MSCs在多种炎症性疾病和自身免疫病中的应用探索始于其免疫调节特性的发现。探究MSCs对于aGvHD治疗的有效性，以及阐明何种因素及机制影响MSCs的免疫抑制作用，对于应用MSCs有效治疗aGvHD具有重要意义。科研人员前期研究发现，MSCs免疫抑制功能的执行依赖于炎症因子（IFN-γ、TNF-α/IL-1）的刺激（Cell Stem Cell， 2008）。炎症因子的种类和浓度的差异决定MSCs免疫调节的可塑性（Nature Immunology， 2014），影响MSCs对炎症性疾病的治疗效果。例如，IL-17增强MSCs的免疫抑制功能，提高MSCs对肝损伤的治疗作用（Cell Death and Differentiation， 2014），而糖皮质激素破坏MSCs的免疫抑制功能，执行相反的作用（Cell Death and Disease， 2014）。糖皮质激素是aGvHD患者的一线治疗药物，但是对难治性aGVHD患者的治疗效果不佳，且容易产生耐受，长期致死率高。为研究糖皮质激素和MSCs对aGVHD治疗的影响，该研究通过构建aGvHD小鼠模型，分析了地塞米松（dexamethasone， Dex）、MSCs以及二者联合应用对aGvHD的影响。研究发现，Dex和MSCs单独使用时均表现出明显的治疗效果。但是，二者的联合应用非但不能缓解aGvHD，反而加重其进展。通过体外实验模拟和解析MSCs、Dex对T细胞活化和增殖的影响，研究明确了Dex和MSCs的联合应用显着促进CD8+ T细胞增殖。这种对CD8+ T细胞的促进作用与Dex削弱MSCs中诱导型一氧化氮合成酶的表达有关，Dex可以诱导MSCs分泌VEGF-C，并与TNF-α协同作用提高其表达水平。VEGF-C单独使用可以显着促进CD8+ T细胞增殖，加重aGvHD和累及器官的炎症反应。通过利用CD8CreVEGFR3fl/fl条件性基因敲除小鼠及其来源CD8+ T细胞，研究发现并明确了VEGFR3是介导VEGF-C促进CD8+ T细胞的活化和增殖的主要受体。VEGF-C通过激活VEGFR3及其下游PI3K-AKT-CyclinD1信号通路，调控CD8+ T细胞的活化和增殖，从而加重aGvHD进展。研究表明，糖皮质激素和MSCs二者联合使用加重aGvHD，而靶向性抑制VEGFR3的下游信号可以改善二者联合应用的不良效应。该研究不仅拓展了对MSCs免疫调节特性的认识，提供了MSCs治疗aGvHD的新视角和新理解，并为合理考量MSCs在炎症性疾病和自身免疫病治疗中的应用提供了新的理论基础。(生物谷Bioon.com）