AFP阳性胃癌的病理特点与治疗策略

作者 大乘

最近网络上因张煜举报陆巍事件让大众知道了有这么一种胃癌的亚型存在--AFP阳性胃癌(AFP positive gastric cancer)。那么,究竟AFP阳性胃癌又有哪些特点?其治疗手段与传统的胃癌有何区别呢?

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AFP阳性胃癌最早由Bourreille于1970年报道,此后陆续有AFP阳性胃癌病例报道,并将其命名为肝样腺癌。目前定义AFP阳性胃癌是血清AFP>25ng/ml或免疫组化提示AFP阳性,其发病率占胃癌的3.8%-13.5%。虽然AFP阳性胃癌的发病率极低,但其具有独特的临床及病理特点,包括肝转移、淋巴结转移、恶性程度高、侵袭性更强、预后差。

AFP阳性胃癌具有不同的AFP滴度。Hiroshi等认为,高水平AFP癌是癌细胞
向肝细胞结构分化结果,称胃的肝样腺癌(hepatoid Adenocarcinoma of the stomach)。而产生低水平AFP的胃癌细胞可能如同胚胎时肠粘膜一样产生AFP,多见于肠型胃癌。

AFP阳性胃癌的临床特点

AFP阳性胃癌常见于老年患者,好发于胃窦部,肿瘤大体多表现为Borrmann Ⅱ、Borrmann Ⅲ型进展期胃癌,特点为更易发生肝脏及淋巴结转移,常常难以与原发性肝癌相区别。AFP阳性胃癌的最主要特征为伴有血清AFP水平的
升高,且AFP升高水平与患者预后有关。AFP20 ~ 300ng/ml和AFP > 300 ng/ml患 者 的5年生存率分别为17.8%和7.7%。血清AFP与免疫组化AFP表达之间没有相关性,无论AFP是否表达,预后都较差。

Borrmann分型: 国际上广泛采用的为Borrmann(1926)提出的胃癌大部分型法,主要根据肿瘤在粘膜面的形态和胃壁内浸润方式进行分型。

①BorrmannⅠ型(结节蕈乎型):肿瘤呈结节、息肉状,表面可有溃疡,溃疡较线,主要向腔内生长,切面界限较清楚。

②BorrmannⅡ型(局部溃疡型):溃疡较深,边缘隆起,肿瘤较局限,周围浸润不明显,切面界限较清楚。

③BorrmannⅢ型(浸润溃疡型):溃疡底盘较大,边缘不清楚,周围及深部浸润明显,切面界限不清。

④BorrmannⅣ型(弥漫浸润型):癌组织在胃壁内弥漫浸润性生长,浸润部胃壁增厚变硬,皱襞消失,粘膜变平,有时伴浅溃疡,若累及全胃,则形成所谓革袋样胃。

AFP阳性胃癌的病理特点 

除生殖腺胚胎癌和原发性肝细胞癌外,较多的肿瘤能产生AFP,最常见的癌种是胃癌。胃癌AFP来源可能有二:一是由胃癌细胞本身产生。因为胃和肝同源于原始前肠。所以一些原发性胃癌,由于癌细胞的分化障碍而导致向原始肝细胞结构分化,使这些细胞具有类似肝细胞样功能而产生AFP。二是AFP由胃癌肝转移灶周 围肝细胞在增殖再生过程中产生。

胃肝样腺癌的病理学特点是可同时观察到腺癌区和肝样分化区,二者之间存在一个移行区域。腺癌区主要表现为管状腺癌和乳头状腺癌,此区域一般为胃癌。胃肝样腺癌特征区域表现为肝样分化,癌细胞呈实性巢状排列,间质可见血窦。

AFP阳性胃癌的诊断主要依赖于病理形态学以及免疫组化。AFP,GPC-3,SALL4,HepPar1常表达,部分甚至分泌胆汁。有研究表明AFP阳性胃癌均表达GPC3,并且GPC-3表达程度可能与肿瘤T分期有关,因而GPC-3可以作为治疗AFP阳性胃癌的一个靶点。SALL4广泛表达于卵黄囊来源肿瘤,在AFP阳性胃癌也明显表达,并且有文献指出SALL4阳性的患者更容易发生转移。

AFP阳性胃癌的分子生物学特征

HER2在普通型的胃癌中常有表达,且已经成为治疗的靶点,但HER2在AFP阳性胃癌中的表达情况缺乏大样本的研究数据 。据一项小样本的研究,HER2阳性表达在AFP阳性胃癌患者中的比例高于普通型胃癌,比例分别为45.9%vs33.33%。

miRNA作为一种小的非编码RNA近年来在肿瘤中的作用是一个研究的热点 。Maruyama等通过对比山梨大学医院492例AFP阳性胃癌患者和非AFP阳性胃癌患者的miRNA不同表达发现,不论在血浆中还是组织中,AFP阳性胃癌患者miR-122-5p的表达水平均显著高于非AFP阳性胃癌患者,同时发现miR-122-5p表达水平与血浆AFP表达水平呈正相关。其结果显示miR-122-5p可能是AFP阳性胃癌早期发现和病情监测的有用生物标志物,但遗憾的是其与AFP阳性胃癌肝转移之间的关系尚不明确。

AFP阳性胃癌与普通胃癌相比,肿瘤微环境中正向免疫调节能力更弱,而免疫抑制更占优势。一项利用S-100蛋白、FOXP3和GZMB抗体通过免疫组化分别检测31例AFP阳性胃癌与65例普通胃癌患者肿瘤微环境中S-100+DC、Foxp3+Treg、GZMB+CTL和GZMB+NK细胞的浸润水平,比较两组患者在局部免疫状况上的差异性。结果显示:AFP阳性胃癌肿瘤微环境中的S-100+DC、GZMB+CTL及GZMB+NK细胞浸润数量明显少于AFP阳性胃癌,而Foxp3+Treg浸润数量明显多于普通型胃癌 ,且还与部分临床病理因素有关。

AFP阳性胃癌的治疗策略选择

与普通胃癌一样,早期诊断及根治性手术是目前看来唯一治愈的手段。由于AFP阳性胃癌强大的侵袭性和高恶性程度,可行R0切除的患者不建议行新辅助化疗。一项针对1494例胃癌病例的回顾性研究,其中有76例为AFP阳性胃癌,中位OS为14个月,1年总生存率为68.6%,2年总生存率52.7%,3年总生存率为49%。淋巴结转移率为78.9%,远处转移率为47.4%,其中肝转移为27.6%。手术组中位OS为17个月,非手术组中位OS为8个月,两组之间生存差异有统计学意义,COX多因素回归分析证实,手术与否是影响AFP阳性胃癌患者预后的独立因素。当然接受根治性手术切除的患者术后复发转移的概率同样高于普通胃腺癌。

对于进展期及晚期AFP阳性胃癌,化疗是主要的治疗手段。一项对136例不可切除的AFP阳性胃癌的回顾性分析,含铂化疗方案的ORR率为40.0%,PFS为5.5个月,OS为12.6个月。淋巴结以外的脏器转移,尤其是出现肝转移是造成OS较短的主要原因。由于AFP阳性胃癌的发病机制与分子机制仍然不明,靶向药物的选择仍然参考的是普通胃腺癌 。

AFP阳性胃癌是一类比较罕见的胃癌亚型,具有独特的临床病理学特征,缺乏治疗共识。所以研究AFP阳性胃癌对于临床诊断、治疗以及随访复查,甚至对于肝癌的鉴别诊断均具有一定的现实意义。

参考文献:

Duanrui Liu,1,* Binbin Li,1,5,* Bing Yan,2 Liang Liu,3 Yanfei Jia,6 Yunshan Wang,6 Xiaoli Ma,6 Fei Yang.The clinicopathological features and prognosis of serum AFP positive gastric cancer: a report of 16 cases.Int J Clin Exp Pathol. 2020; 13(9): 2439–2446.

Suguru Maruyama;Shinji Furuya;Kensuke Shiraishi;Hiroki Shimizu;Hidenori Akaike;Naohiro Hosomura;Yoshihiko Kawaguchi;Hidetake Amemiya;Hiromichi Kawaida;Makoto Sudo;Shingo Inoue;Hiroshi Kono;Daisuke Ichikawa.miR-122-5p as a novel biomarker for alpha-fetoproteinproducing gastric cancer.World Journal of Gastrointestinal Oncology.2018;10:344-350

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