来氟米特通过JAK/STAT通路抑制炎症因子的合成

近10年来，治疗类风湿关节炎的新药不断上市，如来氟米特、各种生物制剂等。与新型生物制剂相比，传统的抗风湿病程改善药物的作用机制尚不清楚。在类风湿关节炎的发病过程中，成纤维细胞/巨噬细胞和激活的淋巴细胞起到了重要作用。类风湿关节炎患者的滑膜液和血清中的IL-15（白介素15，IL-15）浓度远高于其他炎症性关节病变。IL-15能激活外周血淋巴细胞（peripheral blood lymphocytes，PBLs），诱导巨噬细胞产生大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和白介素17（IL-17）。

西班牙的Gonzalez等研究了各种病程改善药对于IL-15活化后淋巴细胞效应的影响后发现，来氟米特、环孢素A和FK-506均能有效抑制IL-15诱导的外周血淋巴细胞表面的CD54和CD69的表达以及TNF的合成（在激活的PBLs和THP-1细胞共同孵化后）。研究显示，外周血淋巴细胞的CD54和CD69的表达下调与TNF合成下降密切相关。同时，来氟米特、环孢素A和FK-506还能显著降低IL-15激活的外周血淋巴细胞的IL-17的合成，并且来氟米特与环孢素A具有协同的抑制效应。

来氟米特作为一种多环节的免疫抑制剂，已明确其主要作用机理是通过选择性抑制嘧啶的从头合成，外源性加入尿苷能逆转这种抑制效应。然而，本研究发现来氟米特对于TNF和IL-17的抑制效应不会因外源性加入尿苷而逆转，可能是通过抑制酪氨酸激酶的JAK/STAT通路，从而抑制TNF和IL-17的合成。

该研究提示，抑制酪氨酸激酶的JAK/STAT通路，从而降低TNF和IL-17的合成可能是来氟米特治疗风湿病的主要作用机制。

Annals of the Rheumatic Diseases