【临床一线中的实践好伙伴】血栓性抗磷脂综合征的十个常见问题
本文刊于：中华内科杂志2020,59(10):820-823
作者：赵久良 李梦涛 田新平 曾小峰
单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科 国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心
抗磷脂综合征（APS）是一种以反复血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体（APLs）持续中度或高度阳性的自身免疫病。1983年，Hughes等［1］首先报道一组特殊类型的系统性红斑狼疮患者，以血栓事件、复发性流产和狼疮抗凝物（LA）阳性为主要特征，故又称之为Hughes综合征。在既往30余年里，随着相关研究不断深入拓展，对APS的认识和诊治理念已发生显著改变。现结合临床中的常见问题，探讨APS最新进展，旨在提高临床医生的认识与理解，实现早期诊断、早期干预，改善患者预后。
1999年国际APS专家共识会首次提出了APS分类标准，即Sapporo标准。2004年在悉尼进行第二次专家共识会，对该标准进行了修订并于2006年发表［2］。悉尼修订标准包括临床和实验室两方面，须同时符合至少一项临床指标和一项实验室指标方能诊断APS（表1）。临床中，APS不仅限于完全符合分类标准的患者，还应包括存在网状青斑、血小板减少、心脏瓣膜病变等APLs相关临床表现的患者，以及符合临床标准同时伴持续低滴度抗磷脂抗体阳性患者，该类患者同样存在血栓事件和病理妊娠风险，应该在管理和治疗方面等同于APS患者。
2004年悉尼修订APS分类标准会议上专家组即已提出，APS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相关临床表现，包括网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、APLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变（瓣膜赘生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶血性贫血、舞蹈症、认知障碍和横贯性脊髓炎等，这些均非血管性血栓事件所致，但可能与APLs的促凝或促炎状态相关，通常称之为“标准外临床表现”［3］。其与血栓事件、病理妊娠风险、疾病预后存在密切关联，具有额外的诊断价值，并可能在诊治过程中影响治疗决策。APS临床试验及国际合作联盟（APS ACTION）的一项回顾性APS患者注册研究，纳入26所三级医院714例持续APLs阳性患者，其中52%的患者存在标准外临床表现。因此，对APS患者应详细询问病史及体格检查，评估有无标准外临床表现；对出现上述临床表现的患者需积极筛查APLs，警惕APS可能。
血小板减少是APS患者常见临床表现之一，不同文献报道，其发生率在20%~53%，通常系统性红斑狼疮继发APS较原发性APS更易发生血小板减少［4］。APS患者血小板减少程度往往为轻度或中度，可能的发病机制包括APLs直接结合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾内滞留增加、以肝素为代表的抗凝药物相关不良反应等原因。由于血小板减少可能会增加出血风险，因此临床医生对合并血小板减少的APS患者应用抗栓治疗存在一定顾虑，甚至会错误地认为“APS血小板减少可降低患者血栓事件再发风险”。事实恰恰相反，有研究显示，合并血小板减少的APS患者血栓事件再发风险显著增高，因此更应积极对待。通常情况下，血栓性APS患者需接受抗凝治疗时，血小板轻度减低者（>50×109/L），无须调整抗凝治疗强度；血小板计数（20~50）×109/L者，抗凝治疗强度需要调整为半量；血小板计数<20×109/L出血风险高，需积极纠正血小板减低后再加用抗凝治疗。针对血小板减少的治疗，目前尚缺乏大样本循证医学证据，考虑到与免疫相关性血小板减少症（ITP）有着相同的临床特征，因此主要参考ITP诊疗指南加用糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、免疫抑制剂、切脾以及B细胞清除治疗等方案。
APLs是一组以磷脂和/或磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称［5］。作为悉尼修订APS分类标准的一部分，抗心磷脂抗体（ACL）IgG型和IgM型、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体（β2GPⅠ）抗体IgG型和IgM型、LA已广泛用于临床，并成为临床实验室常见自身抗体检测项目之一。随着新的生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对APLs的认识。许多新型APLs已被证实可存在于APS患者中，且这些新型APLs与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性，亦被称为“标准外APLs”。目前已知的新型APLs主要包括ACL IgA型、抗β2GPⅠ抗体IgA型、抗磷脂酰丝氨酸-凝血酶原（PS/PT）复合物抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体（主要为A5）等。对临床高度疑诊APS但LA、ACL、抗β2GPⅠ抗体检测均阴性时，可考虑检测新型APLs以协助诊断。但其临床意义仍有待长期、前瞻性研究及临床实践深入探讨并验证。
临床中，有少部分患者存在典型的血栓事件、复发性流产、血小板减少等临床表现，高度疑诊APS，但实验室检测常规APLs抗体均为阴性，因此有学者提出“血清阴性APS”的概念［6］，类似于“血清阴性类风湿关节炎”。辩证看待风湿免疫病的发生发展过程，“血清阴性APS”的提出亦在情理之中，但做出该诊断应慎之又慎。通常出现APLs阴性的可能原因有：（1）患者存在其他先天性易栓症（如抗凝蛋白缺乏、凝血因子缺乏、纤溶蛋白缺乏）或其他获得性易栓症可能，因此不能诊断为APS；（2）既往病史中曾经APLs阳性，随着病程和治疗改变，少部分患者出现APLs转阴，因此亦非血清阴性APS；（3）患者APS分类标准内APLs均阴性，但新型APLs检测阳性，如ACL IgA型、抗β2GPⅠ抗体IgA型、抗PS/PT抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体等，患者血栓事件和病理妊娠再发风险亦显著升高，应按照确诊APS进行管理和治疗。
既往临床实践及多项研究均已证实，APS患者血栓再发风险显著增高，其中“三阳”（即三种磷脂抗体均阳性）患者尤为突出。新近有研究证实，APLs滴度本身并不能反映血栓事件再发风险，APLs阳性的种类越多，其血栓再发风险越高［7］。同时合并吸烟、肥胖、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、肾功能不全等其他血栓高危因素患者，血栓事件再发风险亦显著增加。如何精准地评估和预测血栓再发风险尚未得到公论。2013年，Sciascia等首先提出全面APS评分（GAPSS），并在系统性红斑狼疮和原发性APS队列研究中均显示能较好地反映血栓再发风险，GAPSS包括高血压1分，高脂血症3分，LA阳性4分，aCL IgG型/IgM型抗体 5分，抗β2GPⅠ抗体IgG型/IgM型4分，抗PS/PT抗体3分。GAPSS≥10分为血栓再发高危人群。由于部分医院尚无法检测抗PS/PT抗体，不包含该抗体评分的修订GAPSS（aGAPSS）亦能较好地反映APS患者血栓再发风险。GAPSS有待在大规模前瞻性临床队列研究中进一步验证。
当前APS诊疗指南均建议，APS患者应长期接受以口服维生素K拮抗剂为主的抗凝治疗。但由于患者需要反复多次检测国际标准化比值用以评估抗凝强度，给患者带来诸多不便；且口服抗凝药物期间患者出血风险增加，尤其是青年女性，月经期子宫出血风险明显增加，因此部分患者对长期应用抗凝药物治疗存在顾虑。临床中的确存在少部分患者在随访过程中出现APLs持续转阴状态，但能否停止抗凝治疗仍存争议。多项小样本APS队列研究均证实，对平均抗凝时间超过2年，至少连续2次APLs均阴性的APS患者，随访2~5年间，45.8%的患者出现血栓事件再发，包括深静脉血栓、肺栓塞和卒中等。因此对APS患者停用抗凝药物应慎之又慎，仅有当患者持续2年以上APLs阴性，血栓事件未曾复发，同时无吸烟、高脂血症、高血压等其他血栓危险因素，且在应用抗凝治疗的风险超过获益情况下酌情考虑停用抗凝药物。
新型口服抗凝药包括直接凝血酶抑制剂（达比加群）和Ⅹa因子抑制剂（阿哌沙班，利伐沙班，依度沙班），与华法林比，具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少、无须监测药物抗凝强度等优点。且在多项大规模临床研究中证实，骨科术后静脉血栓栓塞（VTE）预防、VTE（包括肺栓塞）、高危非瓣膜病心房颤动、急性冠状动脉事件中有较好的疗效与安全性。然而在APS患者中，两项国际多中心前瞻性随机对照研究评估利伐沙班和华法林用于血栓性APS的二级预防疗效均已证实，与口服华法林比，应用新型口服抗凝药患者血栓再发风险明显升高，特别是卒中的发生［8, 9］。因此，在2019年欧洲风湿病联盟（EULAR）的APS诊疗指南中不推荐高风险APS患者接受新型口服抗凝药治疗［10］。
部分患者在口服华法林抗凝治疗过程中仍出现血栓事件再发，需警惕为难治性APS。但在诊断难治性APS前，需详细询问患者用药史；评估患者口服华法林的医从性；询问患者是否自行停药；在治疗过程中有无密切监测国际标准化比值（INR），且INR是否始终保持在2.0~3.0；是否存在其他尚未控制的易栓因素，如吸烟、肥胖、高同型半胱氨酸血症、口服避孕药、雌激素替代等；同时还需警惕静脉炎后综合征。如果确无上述因素，方可考虑为难治性APS，并酌情调整抗凝策略，如提高强度抗凝（INR 2.5~3.5或4.0）、抗凝联合抗血小板治疗、更换抗凝方式（如低分子肝素、普通肝素）、加用糖皮质激素及免疫抑制剂等。
1992年Asherson等首次报道，少数APS患者可在1周内出现进行性多个（3个或者3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理证实小血管内血栓形成，称为灾难性APS，其发生率约为1.0%，但病死率高达50%~70%，往往死于卒中、脑病、出血、感染等。其可能的发病机制为短期内形成血栓风暴及炎症风暴。对灾难性APS治疗，既需要抑制血栓形成，亦需要控制炎症反应，糖皮质激素冲击、血浆置换/IVIG联合抗凝的“三联治疗”是灾难性APS的首选方案。难治性灾难性APS还可考虑利妥昔单抗或依库珠单抗治疗［11］。
参考文献（略）
单选题
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1．抗磷脂综合征实验室分类标准中要求抗磷脂抗体持续阳性，需要间隔多少周复测（）
A. 4周
B. 6周
C. 8周
D. 12周
2．下列哪项不是抗磷脂综合征分类标准外临床表现（）
A. 血小板减少症
B. 网状青斑
C. 抗磷脂综合征相关肾病
D. 溶血、肝转氨酶升高和血小板减少（HELLP）综合征
3．下列哪种抗磷脂抗体不在2006年悉尼修订抗磷脂综合征分类标准中（）
A. 抗心磷脂抗体IgG型、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体 IgG型
B. 抗心磷脂抗体IgM型、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体 IgM型
C. 抗心磷脂抗体IgA型、抗β2糖蛋白Ⅰ抗体 IgA型
D. 狼疮抗凝物
4． 抗磷脂综合征血栓风险评估，下列哪组人群为高危人群（）
A. 全面抗磷脂综合征评分≥8分者
B. 全面抗磷脂综合征评分≥9分者
C. 全面抗磷脂综合征评分≥10分者
D. 全面抗磷脂综合征评分≥11分者
5．灾难性抗磷脂综合征的“三联”治疗是（）
A. 糖皮质激素冲击、血浆置换/静脉注射免疫球蛋白联合抗凝
B. 糖皮质激素冲击、血浆置换/静脉注射免疫球蛋白联合抗血小板
C. 糖皮质激素冲击、利妥昔单抗联合抗凝
D. 血浆置换/静脉注射免疫球蛋白、抗凝联合抗血小板