近日，复旦大学附属中山医院肝癌研究所柯爱武、蔡加彬、施国明等合作在 Molecular Cancer 杂志（IF=15.302）发表文章，报道了癌细胞分泌的外泌体中富含环状RNA——circUHRF1，circUHRF1通过抑制miR-449c-5p，来上调TIM-3的表达，从而抑制NK细胞功能，诱导NK细胞衰竭，并可能对肝细胞癌的抗PD1治疗产生抗药性。肝细胞癌（HCC）是世界上第五大最常见的癌症和第二大癌症死亡原因。然而，尽管诊断、手术技术、靶向疗法和免疫疗法取得了飞速发展，但由于远处转移复发和对抗肿瘤药物的耐药性，HCC患者的5年总生存率仍然不能令人满意。HCC肿瘤发生、转移和对抗HCC药物的耐药性的潜在生物学分子机制仍然不清楚。因此，进一步探索肝癌的发生和发展机制将为肝癌提供新的有希望的治疗策略。T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）是一种免疫调节受体，可与肿瘤细胞和微环境上的配体结合，抑制包括HCC在内的多种癌症的抗肿瘤免疫性。TIM-3是天然杀伤（NK）细胞的主要抑制受体之一，TIM-3表达的NK细胞介导抗肿瘤免疫的能力降低。此外，对TIM-3的阻断可能代表了增加癌症患者NK功能的一种新策略。此外，肿瘤NK细胞的更高密度与肿瘤中抗PD1治疗的反应有关。重要的是，一项先前的研究报道，在用HBV表达载体转染的NK-92细胞和从HBV转基因小鼠肝脏分离的NK细胞中检测到TIM-3表达增加。此外，对TIM-3的阻断导致NK细胞对HCC细胞的细胞毒性增加，以及干扰素-γ（IFN-γ）的产生增加。然而，尽管有大量证据表明它们在恶性肿瘤中具有重要作用，但对HCC中NK细胞的研究相对较少。具有PHD和RING指域1（UHRF1）的泛素样蛋白是参与调节DNA甲基化的关键分子，通常在包括HCC在内的许多癌症中过表达。重要的是，促进UHRF1表达可促进肝癌的发生和发展。因此，研究人员推测UHRF1衍生的circRNA表达可能被上调并可能促进HCC的进展。该研究分析了人类肝癌组织、邻近的非肿瘤组织和肝癌来源的外泌体中来自UHRF1的circRNA表达谱，并将circUHRF1（hsa_circ_0048677）鉴定为肝癌组织中显著增加的circRNA。此外，circUHRF1的表达与肝癌患者预后差有关。此外，HCC衍生的外泌体circUHRF1通过降解miR-449c-5p来上调NK细胞中miR-449c-5p靶基因TIM-3的表达，从而促进HCC中的免疫逃逸和对抗PD1免疫疗法的抵抗。因此，circUHRF1可能成为HCC患者有希望的治疗靶标。较高水平的circUHRF1与HCC患者对抗PD1治疗的耐药性相关Peng-FeiZhang, Chao Gao, Xiao-Yong Huang, Jia-Cheng Lu, Xiao-Jun Guo, Guo-Ming Shi,Jia-Bin Cai, Ai-Wu Ke. Cancer Cell-Derived Exosomal circUHRF1 Induces Natural Killer Cell Exhaustion and May Cause Resistance to anti-PD1 Therapy in Hepatocellular Carcinoma. Molecular Cancer 2020 Jun27;19(1):110. doi: 10.1186/s12943-020-01222-5.
