【MD Anderson】循环肿瘤标志物：CTCs、ctDNA和外泌体在精准医学中的“阴”和“阳

目前，临床护理正朝着个性化医疗的方向发展。在理想的情况下，临床医生可以通过微创实验获得广泛的诊断和预后信息。外周血中的信息有可能使我们更接近这一目标。来自MD Anderson癌症中心的科学家在近期的Annals of oncology杂志上针对循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤DNA和RNA（ctDNA/ctRNA）对癌症治疗领域的贡献做了综述介绍。该文讨论了临床相关性，总结了可用的和即将到来的技术，并对未来的护理受到这些研究怎样的影响做了设想。

在外泌体方面

外泌体的成分包括蛋白质、脂质、DNA、mRNA和LincRNA。 外泌体由多种细胞类型分泌，包括癌细胞；外泌体参与调控的过程包括细胞免疫、对感染的反应和肿瘤发生。 已经报道外泌体在许多癌症类型中促进肿瘤发生，特别是通过miRNA的转移。引人注目的是，肿瘤来源的外泌体含有自己的miRNA形成相关成分，并显示出独立将前体miRNA加工成成熟的miRNA的能力。这种现象介导靶细胞中mRNA有效快速的沉默，从而促进肿瘤形成。

外泌体在肿瘤进展中的功能可以部分地由肿瘤衍生的外泌体调节远端位点的宿主微环境的能力来解释。这些发现提高了转移前利基的概念。例如，注射在幼稚小鼠中的黑色素化外泌体已经显示在任何肿瘤细胞存在之前在转移前生长位点诱导新血管生成。类似地，显示胰腺导管腺癌（PDAC）衍生的外泌体在小鼠中诱导肝前转移性小环形成，并因此增加肝转移负荷。肝脏对这些肿瘤外泌体的摄取导致TGF-β分泌和纤维连接蛋白产生的上调。这种微环境进而增强骨髓来源的巨噬细胞的募集。另外，巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）在肿瘤衍生的外泌体中高度表达，并且其阻断防止了该肝前转移灶的形成，从而抑制转移。

Hoshino等人最近的一项研究表明各种类型的肿瘤衍生的外泌体优先驻留到特定位置的细胞。这种器官特异性转移的概念认为，由器官特异性细胞摄取的外泌体准备并引发转移前的微环境。外泌体的蛋白质组学分析揭示不同的整合素表达模式可能指示外泌体优先靶向特定细胞类型或器官。整合素α6β4和α6β1与肺转移相关，而外泌体整合素αvβ5与肝转移相关。 靶向这些整合素依次降低外泌体摄取以及肺和肝转移。

在血癌的情况下，对于多发性骨髓瘤和白血病，已经证明外泌体的致病作用，特别是通过miRNA，mRNA和蛋白质的转移。Roccaro等研究发现从骨髓瘤骨髓基质细胞分离的外泌体的蛋白质含量富集了致癌蛋白、细胞因子和激酶，包括IL-6，CCL2和纤连蛋白。这支持了骨髓基质细胞不仅通过旁分泌机制如生长因子支持肿瘤发生的观念，而且通过直接从外泌体转移miRNA和蛋白质，从而为恶性克隆的扩展创造了有利的利基。在AML中，外泌体含量的分析具有用作疾病的生物标志物的潜力，因为在从患者衍生的AML母细胞和白血病细胞分离的外泌体中检测到编码包括NPM1、FLT3、CXCR4、MMP9和IGF-1R的蛋白质的mRNA。这些外泌体的表征显示mRNA成分反映了从其分离的细胞群体的FLT3和NPM1等位基因多样性。因此，外泌体成分的分析可提供有用的临床信息。

肿瘤细胞形成外泌体也可能影响对治疗的反应。例如，在B细胞淋巴瘤患者中，肿瘤衍生的外泌体表达CD20以抵抗利妥昔单抗在体外和体内的靶向免疫治疗。使用环氧合酶2型抑制剂吲哚美辛的ATP结合盒转运体A3（ABCA3）的药理学阻断抑制外泌体释放，从而减少CD20-携带外泌体的贮槽效应并增强利妥昔单抗的功效。总之，上述研究提供了外泌体对癌症的病理生物学作出贡献的机制的见解。继续研究外泌体的性质可更好地了解它们的作用。

参考文献：

Batth, I. S., et al. (2016). "Circulating Tumor Markers: Harmonizing the yin and yang of CTCs and ctDNA for precision medicine." Ann Oncol. IF=9.269