首都医科大学:源自人脐带间充质干细胞的外泌体递送miR-145-5p以抑制胰腺导管腺癌进展

miRNA在癌症发展中的作用使其成为新型治疗方法的有希望的工具。外泌体作为miRNA转移的生物递送载体已被证实。外泌体是否能有效地将miRNA递送到胰腺导管腺癌(PDAC)细胞尚未得到充分研究。来自首都医科大学宣武医院的研究人员发现,来自人脐带间充质干细胞(hucMSCs)的外泌体可以递送miR-145-5p,其抑制PDAC细胞增殖和侵袭,并促进细胞凋亡和细胞周期停滞。该研究认为外泌体可能是PDAC患者基于miRNA诊疗的有潜力的载体。该研究发表于近日的Cancer Letters杂志上。

胰腺导管腺癌(PDAC)是美国癌症相关死亡的第四大原因。实际上,患者的整体5年生存率低至3%~8%,这可归因于大约52%的患者在晚期仍然无症状,诊断难度很大。这种令人沮丧的预后是缺乏早期有效诊断,以及PDAC对治疗的抵抗。因此,迫切需要临床医生和研究人员为PDAC患者制定新的最佳治疗策略。

转化生长因子-β(TGF-β)信号通路在肿瘤发生和进展中起着至关重要的作用。此外,TGF-β信号通路已被确定为PDAC中显著改变的十种核心分子途径之一,PDAC患者血清或肿瘤组织中TGF-β水平升高与预后不良有关。这种现象与上皮间质转化(EMT)的促肿瘤作用广泛相关,已显示其与PDAC中的局部进展、远端转移和化学抗性强烈相关。作为TGF-β信号通路的细胞内直接介质,Smad3在TGF-β介导的EMT中起关键作用,导致肿瘤侵袭和转移。此外,PDAC患者中Smad3的上调与EMT特征、血管侵犯、淋巴结转移和预后不良相关,最终表现为较短的总生存期和早期复发现象。然而,在TGF-β介导的PDAC EMT中基于miRNA对Smad3的调节机制很少被研究。

微小RNA(miRNA)作为长度为18~25个核苷酸的短单链非编码RNA分子,通过降解或抑制3'-非翻译区在靶基因表达的转录后调节中起重要作用。miRNA可能成为一种有吸引力的PDAC预后诊断和治疗工具。此外,miR-145-5p是一种肿瘤抑制因子,在各种类型的癌症中经常被下调,包括肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌和PDAC中。已经证实miR-145-5p通过抑制血管生成素-2和NEDD9等致癌基因的表达调节PDAC治疗效果。实际上,Smad3的3'-UTR预测是miR-145-5p的靶标,并且miR-145-5p分别在非小细胞肺癌和鼻咽癌中下调Smad3的表达。因此,研究人员假设miR-145-5p可通过调节PDAC中的Smad3来影响TGF-β介导的EMT和肿瘤增殖和侵袭。

然而,由于难以开发有效且可持续的递送机制,人们将miRNA成功递送至肿瘤细胞受到很多阻碍。外泌体是小内源性膜囊泡,通过携带蛋白质和核酸介导细胞间的通讯。事实上,人间充质干细胞(MSCs)是药物递送外泌体的理想来源,因为MSCs易于增殖获得,具有免疫抑制,并具有临床应用测试特征。已经证明,人脐带间充质干细胞(hucMSC)衍生的外泌体可安全用于动物模型,并在心脏和肝脏疾病中表现出内在的治疗效果。此外,最近的研究表明,外泌体可以将肿瘤抑制性miRNA传递到肿瘤细胞中,从而可能为临床相关的基于外泌体的miRNA治疗PDAC提供治疗策略。

在本研究里,研究人员利用过表达miR-145-5p的hucMSC外泌体作为治疗PDAC的治疗工具。进一步的实验证实,过表达miR-145-5p显著抑制PDAC细胞的增殖和侵袭,这与Smad3的下调有关。此外,过表达miR-145-5p导致上皮标志物E-cadherin的上调,同时下调间充质标志物N-cadherin。此外,与之伴随的是Bcl-2下调、凋亡相关基因Bax表达增加。此外,流式细胞术分析显示miR-145-5p处理的PDAC细胞中凋亡细胞增加,并且细胞周期中G0 / G1期细胞百分比增加。类似地,在PDAC的小鼠模型中,miR-145-5p的过表达会缩小肿瘤体积和重量,下调Smad3、N-cadherin和Bcl-2表达,上调E-cadherin和Bax表达。该研究结果为基于hucMSC外泌体的PDAC治疗策略提供了新的见解。

参考文献:

Ding Y, Cao F, Sun H, Wang Y, Liu S, Wu Y, Cui Q, Mei W, Li F. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stromal cells deliver exogenous miR-145-5p to inhibit pancreatic ductal adenocarcinoma progression.Cancer Lett.  2018 Nov 9. pii:S0304-3835(18)30660-8.

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