首都医科大学：源自人脐带间充质干细胞的外泌体递送miR-145-5p以抑制胰腺导管腺癌进展
miRNA在癌症发展中的作用使其成为新型治疗方法的有希望的工具。外泌体作为miRNA转移的生物递送载体已被证实。外泌体是否能有效地将miRNA递送到胰腺导管腺癌（PDAC）细胞尚未得到充分研究。来自首都医科大学宣武医院的研究人员发现，来自人脐带间充质干细胞（hucMSCs）的外泌体可以递送miR-145-5p，其抑制PDAC细胞增殖和侵袭，并促进细胞凋亡和细胞周期停滞。该研究认为外泌体可能是PDAC患者基于miRNA诊疗的有潜力的载体。该研究发表于近日的Cancer Letters杂志上。
胰腺导管腺癌（PDAC）是美国癌症相关死亡的第四大原因。实际上，患者的整体5年生存率低至3％~8％，这可归因于大约52％的患者在晚期仍然无症状，诊断难度很大。这种令人沮丧的预后是缺乏早期有效诊断，以及PDAC对治疗的抵抗。因此，迫切需要临床医生和研究人员为PDAC患者制定新的最佳治疗策略。
转化生长因子-β（TGF-β）信号通路在肿瘤发生和进展中起着至关重要的作用。此外，TGF-β信号通路已被确定为PDAC中显著改变的十种核心分子途径之一，PDAC患者血清或肿瘤组织中TGF-β水平升高与预后不良有关。这种现象与上皮间质转化（EMT）的促肿瘤作用广泛相关，已显示其与PDAC中的局部进展、远端转移和化学抗性强烈相关。作为TGF-β信号通路的细胞内直接介质，Smad3在TGF-β介导的EMT中起关键作用，导致肿瘤侵袭和转移。此外，PDAC患者中Smad3的上调与EMT特征、血管侵犯、淋巴结转移和预后不良相关，最终表现为较短的总生存期和早期复发现象。然而，在TGF-β介导的PDAC EMT中基于miRNA对Smad3的调节机制很少被研究。
微小RNA（miRNA）作为长度为18~25个核苷酸的短单链非编码RNA分子，通过降解或抑制3'-非翻译区在靶基因表达的转录后调节中起重要作用。miRNA可能成为一种有吸引力的PDAC预后诊断和治疗工具。此外，miR-145-5p是一种肿瘤抑制因子，在各种类型的癌症中经常被下调，包括肝细胞癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌和PDAC中。已经证实miR-145-5p通过抑制血管生成素-2和NEDD9等致癌基因的表达调节PDAC治疗效果。实际上，Smad3的3'-UTR预测是miR-145-5p的靶标，并且miR-145-5p分别在非小细胞肺癌和鼻咽癌中下调Smad3的表达。因此，研究人员假设miR-145-5p可通过调节PDAC中的Smad3来影响TGF-β介导的EMT和肿瘤增殖和侵袭。
然而，由于难以开发有效且可持续的递送机制，人们将miRNA成功递送至肿瘤细胞受到很多阻碍。外泌体是小内源性膜囊泡，通过携带蛋白质和核酸介导细胞间的通讯。事实上，人间充质干细胞（MSCs）是药物递送外泌体的理想来源，因为MSCs易于增殖获得，具有免疫抑制，并具有临床应用测试特征。已经证明，人脐带间充质干细胞（hucMSC）衍生的外泌体可安全用于动物模型，并在心脏和肝脏疾病中表现出内在的治疗效果。此外，最近的研究表明，外泌体可以将肿瘤抑制性miRNA传递到肿瘤细胞中，从而可能为临床相关的基于外泌体的miRNA治疗PDAC提供治疗策略。
在本研究里，研究人员利用过表达miR-145-5p的hucMSC外泌体作为治疗PDAC的治疗工具。进一步的实验证实，过表达miR-145-5p显著抑制PDAC细胞的增殖和侵袭，这与Smad3的下调有关。此外，过表达miR-145-5p导致上皮标志物E-cadherin的上调，同时下调间充质标志物N-cadherin。此外，与之伴随的是Bcl-2下调、凋亡相关基因Bax表达增加。此外，流式细胞术分析显示miR-145-5p处理的PDAC细胞中凋亡细胞增加，并且细胞周期中G0 / G1期细胞百分比增加。类似地，在PDAC的小鼠模型中，miR-145-5p的过表达会缩小肿瘤体积和重量，下调Smad3、N-cadherin和Bcl-2表达，上调E-cadherin和Bax表达。该研究结果为基于hucMSC外泌体的PDAC治疗策略提供了新的见解。
参考文献：
Ding Y, Cao F, Sun H, Wang Y, Liu S, Wu Y, Cui Q, Mei W, Li F. Exosomes derived from human umbilical cord mesenchymal stromal cells deliver exogenous miR-145-5p to inhibit pancreatic ductal adenocarcinoma progression.Cancer Lett. 2018 Nov 9. pii:S0304-3835(18)30660-8.
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