乘胜追击。
因为疫情影响，流感疫苗接种率在新冠期间达到了顶峰、民众接种疫苗的意识开始提升。为了保持在全球市场的领先地位，Moderna、辉瑞 / BioNTech、GSK/Curevac、赛诺菲 / Translate Bio 等多家公司早已开始攻抢 mRNA 流感疫苗市场。
上个月，Moderna 宣布正在研发一种 “二合一” 疫苗，可以同时对抗新冠病毒和季节性流感病毒。不久后，辉瑞 / BioNTech 宣布联合开发的 mRNA 四价流感疫苗 I 期完成首批志愿者接种，并计划投入 4.76 亿美元打造 mRNA Center of Excellence（mRNA 卓越中心）……
因新冠疫苗而 “成名”，各大药厂都相信 mRNA 疫苗是一个新趋势和新未来。在这个新赛道上，巨头们的优势能否继续保持，新锐们在这场竞赛中又将有哪些机会？
（来源：NYC HEALTH HOSPITALS）
百亿美元市场
流感是流感病毒引起的一种常见急性呼吸道感染疾病，流感病毒有 A-D 型，只有 A 型和 B 型流感病毒会引起季节性流感流行。这是一种具有高度传染性的致命病毒，在过去的 100 年内导致了 5000 万人的死亡。在国内，复旦大学公共卫生学院余宏杰团队联合中国疾控中心和香港大学曾于 2019 年在《柳叶刀公共健康》发布研究，在 2010 至 2015 年这五年中，全国平均每年有 88100 例流感相关的超额呼吸死亡，占所有呼吸死亡的 8.2%，60 岁以上老人占流感相关的超额呼吸死亡的 80%。高盛预计，季节性流感疫苗发展规模会超过 60 亿美元。也有机构认为在 10 年后，全球市场规模将达到 101.27 亿美元。世界卫生组织建议，每年接种流感疫苗是预防流感最有效的手段。在中国，国家免疫计划中并不包括流感疫苗，在过去 15 年中，流感疫苗的覆盖率在逐渐增加，但也仅覆盖了约 2％的人口。国内老年人免费接种也达不到七成人群。全球已上市的流感疫苗分为流感灭活疫苗（IIV）、流感减毒活疫苗 (LAIV) 和重组流感疫苗（RIV）。其中以流感灭活病毒疫苗最为常见。美国获批的流感疫苗分为含佐剂的流感疫苗、四价甲型和乙型流感病毒疫苗、三价甲型和乙型流感病毒疫苗、H5N1 流感病毒疫苗（国家储备）。我国现已批准上市的流感疫苗包括三价灭活流感疫苗 (IIV3)、四价灭活流感疫苗（IIV4 即裂解疫苗）和三价减毒活疫苗。其中裂解疫苗凭借免疫原性较高、副作用小等优势，成为中国卫生防疫部门统一推广使用的疫苗。2019 年国内重点省市公立医院疫苗市场超过 3 亿元，同比上一年增长超过 30%，其主要品种仍是人用狂犬病疫苗、人乳头瘤病毒疫苗、肺炎球菌多糖疫苗占据了前 3 位，分别占 55.81%、20%、6.14%，而流感病毒裂解疫苗、四价流感病毒裂解疫苗和流感病毒亚单位疫苗占 1.5%。流感疫苗市场向来不乏参与者。目前，流感疫苗市场的主要参与者包括了 GSK、诺华、辉瑞、赛诺菲巴斯德、默沙东、阿斯利康、Sinovac Biotech Ltd. 、Biodiem、CSL Limited、Gamma Vaccines Pty Ltd. 等等。从 2019 年数据来看，流感疫苗的 “巨头垄断” 格局极为明显，国外流感疫苗市场总量为 32.34 亿美元，赛诺菲的 Influenza Vaccines 占据了 65.49%，英国葛兰素史克公司的 Fluarix, FluLaval 占据了 24%，日本田边三菱公司的 Influenza vaccine 占据了 3.71%。
响应快、效力高
新型流感疫苗的开发是一个漫长的过程，通常需要大约 10-15 年的时间才能开发并确定其安全性和有效性。一般情况下，流感疫苗是通过让病毒在鸡卵或哺乳动物细胞中生长，经灭活处理后制成。因为配方需要提前 9 个月确定，往往会出现无法与正在流行的病毒株匹配的问题，目前流感疫苗的有效性只有 40-60%。mRNA 技术高效的生产速度和灵活的生产过程，提供了一个新的方向。由于 mRNA 疫苗是通过将目标抗原序列编码到质粒模板中合成而来，因此它们具有高保真度：编码的抗原与每年选择的流感毒株完全匹配。而在鸡卵和细胞系统中生产的灭活疫苗，往往会出现序列突变，从而导致有效性降低。“mRNA 疫苗本身更接近于自然感染，它既可以激活体液免疫还可以激活细胞免疫，理论上比现在使用的灭活疫苗保护效力更高。流感疫苗也有喷鼻式活疫苗，它在激活粘膜免疫方面比较好，但副作用也比较大，所以老年人不能使用，更适合青壮年用的。” 香港大学病毒学专家金冬雁教授说。图丨 mRNA 疫苗作用原理示意图（来源：Moderna）“mRNA 疫苗的一个优势就是它的整个制备流程相对比较固定，制备过程比较快，整体响应时间比较短。在确定毒株以后，制备疫苗时间比传统方法要快很多。” 深信生物创始人李林鲜博士告诉生辉。理论上，mRNA 流感疫苗只需要病毒的基本序列，就可以快速、大规模生产出有效性更强的疫苗。理想状态下，2023 年就会有基于 mRNA 的单价流感疫苗上市，2024 年则有望上市联合疫苗。不同于去年新冠疫苗市场的完全空白，流感疫苗已经有成熟的产品和渠道。由于疫苗生产难度较大，季节性流感疫苗尽在当年使用，低温储存运输条件较严格。多年来，大多数发达国家都建立了一套强大的流感疫苗分发网络：包括可靠的供应链、稳定的产品以及储存和管理的专用设备。“mRNA 技术在流感疫苗市场上能分多大的蛋糕以及未来的发展走向，一方面可能在于快速响应性和疫苗的可及性，另一个方面在于 mRNA 流感疫苗的效果。” 李林鲜补充道。
“联合疫苗或将是未来”
“如果你想证明 mRNA 技术有效，最简单的起点就是流感疫苗，”Moderna 前首席医学官 Tal Zaks 曾表示，“对于流感，疫苗保护效力的相关性是明确定义的，比如说预测疫苗效力的免疫参数，同时也有已上市的疫苗可以参考临床结果。”无论是制药大厂还是 mRNA 新秀，都已经在流感赛道磨刀霍霍。目前，mRNA 流感疫苗唯一公布的临床数据来自 Moderna 公司。自 2015 年以来，Moderna 已评估了两款针对不同禽流感菌株设计的 mRNA 疫苗。不过首次试验结果并不令人非常满意，在免疫接种后几个月内体内抗体水平逐渐减少，这表明疫苗的保护效力可能很短暂，而且几乎检测不到 T 细胞免疫。此后，Moderna 改变了 LNP 和 mRNA 设计，并在下一代流感产品中添加额外的抗原。该公司正在开发可以预防多种呼吸道病毒的联合候选疫苗，其中针对 COVID-19 和流感的 mRNA 将于明年进入临床试验。mRNA-1010 剂量范围试验于今年 7 月启动，预计 2022 年初可能会初步完成。赛诺菲和辉瑞也已推进各自的 mRNA 流感疫苗进入到临床 I 期。赛诺菲正在评估两种不同 LNP 包裹的单价 H3N2 候选疫苗。其子公司 Translate Bio 的首席技术官 Frank DeRosa 表示，如果结果积极，下一步将推进四价流感疫苗的临床开发。需要注意的是，赛诺菲的 mRNA 疫苗基于未经修饰的 mRNA 平台开发，缺乏化学修饰。此前，CureVac 未经修饰的 mRNA 新冠疫苗在临床 III 期试验遇挫，现在他与葛兰素史克公司正在考虑推进两款 mRNA 流感疫苗。“目前大家普遍观点是新冠病毒未来会流感化的概率很大。Moderna 已经在推进流感+新冠病毒的联合疫苗，赛诺菲收购 TranslateBio 也分别把新冠和流感疫苗都推进到了临床。以后会有更多公司开发流感+新冠病毒联合疫苗。”李林鲜告诉生辉。与此同时，辉瑞也正在推进两款疫苗，一款是经修饰的 mRNA 疫苗，今年 9 月已经进入临床 I 期；另一款是 SaRNA 疫苗，辉瑞计划在未来几个月开启临床试验。NIAID 还在推进一款广谱 “通用型” mRNA 流感疫苗。
“前途光明，道路曲折”
mRNA 技术应用于流感事实上已有迹可循。20 多年前，mRNA 疫苗的前身 DNA 疫苗最早就瞄准了流感病毒。现阶段，mRNA 流感疫苗最快进展处于临床 I 期试验阶段，从开发到使用的路子还未打通，很多未知问题需要考虑。“传染病被视为 mRNA 疫苗的第一战场，理论上，mRNA 流感疫苗是一个非常好的设想，也是应有之义。整体来看，mRNA 疫苗应用于流感病毒，前途是光明的，道路是曲折的。毕竟无论是活疫苗还是灭活流感疫苗技术已经相当成熟，所以 mRNA 疫苗要占一席之地，还有很长的一段路要走。”金冬雁告诉生辉。
首先是研发周期较长的问题。由于新冠疫情的紧急性和特殊性，mRNA 新冠疫苗获得全程绿灯的加持。但就开发流感疫苗而言，很可能光环不再。mRNA 疫苗开发效率虽高，但之后的临床试验以及审批环节依然要和普通流感疫苗一样走流程，时间数以年计。这需要在一开始就建立一套新的程序和监管政策，包括药监、剂量、剂型等问题，短期内都难以解决。这些都是 mRNA 流感疫苗需要考虑的问题。
通常流感疫苗均为三价或四价，mRNA 疫苗需不需要又能不能实现三价和四价，实现以后保护效力如何等，目前都只停留在理论假设的阶段，需要更多临床试验数据给出答案。
李林鲜认为，mRNA 流感疫苗的保存温度、存储和运输会是潜在的限制条件。
Moderna 疫苗部门前总裁 Michael Watson 则对安全性和耐受性感到担忧。一方面，他对耐受性研究结果并不乐观，早期试验数据表明 mRNA 的流感疫苗的治疗指数可能很窄；另一方面，增加抗原靶点可能需要更高的疫苗总剂量，这可能会引发更严重的不良反应。此外，mRNA 疫苗包括自我扩增 mRNA（saRNA）疫苗和非复制型 mRNA 疫苗两类。对于 saRNA 疫苗而言，还需要解决病毒蛋白扩增问题以及审批问题。与此同时，mRNA 疫苗可能会面临着临床试验难以推进的问题。新冠疫情大流行之下，全球范围内都实行了严格的防疫措施，这些措施在一定程度上降低了季节性流感的爆发，临床患者招募或许会成为问题。“我相信，mRNA 流感疫苗是一个重要的研究方向，如果要真正推向应用，国内公司首先需要提出具体的应对方案，其中包括递送问题。'临渊羡鱼，不如退而结网’，现阶段国内整个领域更需要加强投入，尤其是增加 mRNA 技术的基础研究，打好基础的同时补齐短板。” 金冬雁还对国内 mRNA 的发展也提出了自己的见解。https://www.nature.com/articles/d41573-021-00176-7
