FDA最新固定剂量复方降压药开发指南要点及案例分析

高血压是我们日常再熟悉不过的一种慢性心血管疾病，并伴随带来卒中、冠状动脉疾病、心力衰竭、房颤和外周血管疾病等风险。有效的血压控制已被证明可以降低这些不良事件的发生率。

治疗高血压的化学药物按照作用机制的分类就接近十余种。单一作用机制的降压药有时难以满足部分患者的血压控制需求，由此产生多药联用的治疗策略，从最初的联合使用发展到后来开发成服用更方便的固定剂量组合的复方药物。

从表面上来看，复方药物类似于不同作用机制药物的排列组合，其可能的复方药物种类数量是惊人的。在这种粗浅认知的情况下，就会催生出大量治疗高血压的复方药物。例如我国从1992年就开始陆续出现抗高血压复方药物的申请，后续申报数量持续增加，给审评机构带来巨大压力。这些复方药物是否科学和具有临床价值，引起了审评机构的关注。为此国家从2001年开始至2013年，组织了十余次的专题讨论会议。

由于我国并未出台针对抗高血压复方药物开发的指导原则，因此在2006至2013年期间，陆续发表了多篇电子刊物文章，指导治疗高血压复方药物的科学和理性开发，见下表。

我国发布的治疗高血压复方药物的电子刊物和审评专家发表文献一览表

由于篇幅限制，本文不再赘述这些电子刊物和发表文献的内容，有兴趣的读者可以自行阅读和体会。尽管认知在升级，但我国对于抗高血压复方药物开发仍缺乏具体的指导，特别是在引领方向上的建议和要求。但在2018年新年伊始，FDA给我们带来了这方面新的指南建议。

2018年1月25日，FDA发布了《Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment》指南草案，旨在帮助申请人开发治疗高血压的固定剂量组合药物。指南重点针对已批准上市的两种药物的组合药物，当然也适用于三种或更多种的药物组合。但本指南不涉及含有未经批准的药物组合。

新指南的内容

1. 什么情况建议使用两种药物进行治疗？

美国高血压学会（ASH）和国际高血压协会（ISH）联合推荐，如果未经治疗患者的血压高于目标血压超过20/10mmHg，则建议使用两种药物进行治疗。

2. 如何使用两种药物进行治疗？

常用的方法是给患者连续给药，即先将第一种药物滴定到全剂量，然后再加入第二种药物，并滴定至全剂量等。最近，医生通常开始使用比两种药物单用最大剂量更少的剂量来组合使用药物，目的是避免副作用，但是还能获得每种药物的大部分效果，并获得比单一药物最大剂量更大的整体效果。

3. FDA对于固定剂量组合抗高血压药物是如何考虑的？

（1）可开发具有不同作用机制的少于全剂量的组合药物（例如利尿剂联合血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂或 β受体阻滞剂），用于初始治疗。

（2）可提供一系列不同规格的药物组合，使得剂量滴定可以达到足够的血压控制。

4. FDA对于固定剂量组合抗高血压药物的开发建议

（1）选择已获批准且具有明显不同作用机制的抗高血压药物作为组合药物。在选择固定组合剂量的组合药物时，申请人应该考虑那些已获批准，而且具有明显不同作用机制的抗高血压药物。由于作用机制不同，单一药物成分同时使用可能会对血压产生协同性加和影响。

（2）组合药物中的每种药物剂量应低于最大单药使用剂量。如果组合药物中的每种药物剂量低于最大单药使用剂量，则与单一药物在其最大批准剂量下的使用相比，会减少药物产生与剂量相关的不良反应。

（3）阐明组合药物中每种成分作用的贡献

对于申请人确定组合药物的安全性和有效性，规定：

• 每个成分必须对所声明的作用具有贡献；

• 每种成分的剂量（用量、频率、持续时间）确保组合药物对于预期患者群体是安全和有效的。

5. 如何阐明组合药物中每种成分的作用贡献？

过去，申请人通过在全因子研究中，使用多剂量的每种成分（例如A和B）确定每种药物的总体贡献来满足组合抗高血压药物的组合规则，并在总体剂量分析中显示A+B大于A且A+B大于B。

作为对该组合的多个剂量进行全因子研究的替代方案，申请人还可以通过其他两种方式展示组分的独立贡献。

（1）进行一项比较研究，对A+B与A和B的最高批准剂量进行比较，显示每种成分都对血压控制有贡献，以表明各组分药物发挥的作用机制并未完全重叠。

（2）在比较A+B与A和B的析因研究中，在固定组合药物的最高剂量下，显示每个组分都有助于血压效应，前提是其他证据支持组分药物具有不同的作用机制，并且组合药物中的组分剂量在其剂量-反应曲线上的反应结果相当高。

此外，建议还包括：

• 一旦申请人以最高批准剂量的研究来解决组合规则或建议组合使用的最高剂量，申请人不需要再通过研究较低批准剂量的组合以满足组合规则，因为药物在较低剂量下可以被假定具有独立作用。

• 申请人应充分表征每种组分的药代动力学。

• FDA鼓励申请人销售具有临床意义滴定步骤的剂量组合。

6. FDA对于抗高血压组合药物III期临床试验设计的设计

（1）通常FDA认为一个双盲、随机的III期试验足以证明由已获批抗高血压药物组成的组合药物的有效性。

（2）旨在显示两种组分效果的研究应在适合初始使用这两种药物的人群中进行，具体参见当代治疗指南。基线血压越高，就越容易展示血压控制的作用；基线血压越低，血压降低的可能性就越小。

（3）申请人应预先指定主要终点，但主要终点可以是收缩压、舒张压或平均血压，并且可以在下一次剂量之前对其进行评估。治疗的效果应贯穿整个剂量间隔。

（4）FDA已经发布了指导意见，旨在帮助申请人开发用于治疗高血压的药物的心血管结果标签。

（5）申请人应该考虑到初次使用的两种药物组合的标签通常包括基于模型的数据。如下图所示，以描述单一药物或联合用药达到血压目标的可能性。

实现收缩压低于140mmHg的可能性

案例分析：培哚普利精氨酸盐/苯磺酸氨氯地平片（Prestalia）

Prestalia由Symplmed Pharmaceuticals研发，通过505(b) (2)途径申请，并于2015年1月21日在美国获批上市。制剂包括三种规格：3.5/2.5 mg、7/5 mg、14/10 mg。

Prestalia的上市临床研究包括：

• 一项III期临床试验（X985400[PATH]）

• 一项II期临床试验（CL2-05985-005）和动态血压监测（ABPM）子研究。

• 三项药代动力学研究，包括食物效应研究（X985401），生物等效性研究（PKH-05985-001）和药物-药物相互作用研究（PKH-05985-009）。

• 一项交叉比较研究，PK桥接Aceon（培哚普利）和Norvasc(苯磺酸氨氯地平)。

1. III期临床试验（X985400[PATH]）

X985400（PATH）是一项针对837名中度至重度高血压（平均坐位DBP≥95 mm Hg和≤115 mm Hg）患者的III期多中心、随机、双盲、平行对照试验，为期6周。

表2. III期临床试验（PATH）结果

注：（1）seDBP-平均坐位舒张压；seSBP-平均坐位收缩压

（2）PRESTALIA®剂量为最高设计剂量，PERe和AMLb剂量为已批准的最高剂量

2. II期临床试验（CL2-05985-005）

CL2-05985-005研究是一项涉及1581名轻度至中度高血压（95≤DBP<110mmHg和150≤SBP<180mmHg）患者的II期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的因析设计研究，为期8周。

表3. II期临床试验（CL2-05985-005）结果

注：suDBP-平均卧位舒张压；suSBP-平均卧位收缩压

非劣效性试验使用的是与优势试验相同的设计。非劣性试验边界为2mm Hg，但目前还不清楚这一边界是如何确定的，以及这个边界是否在临床上可被接受。对于此次审评，FDA重点关注优势试验比较的结果。

3. 临床安全性试验（X985400和CL2-05985-005）

X985400和CL2-05985-005的临床安全性研究共涉及2420名受试者。

表4. 临床安全性研究结果总结

4. 案例分析

抗高血压复方药物Prestalia的组方药物为培哚普利精氨酸盐和苯磺酸氨氯地平，其中苯磺酸氨氯地平与单组分药物一致，而培哚普利的单组分药物为培哚普利叔丁胺盐，与复方药物中培哚普利精氨酸盐的盐基不同。培哚普利精氨酸盐的分子量为542.67，培哚普利叔丁胺盐的分子量为441.61，14mg的培哚普利精氨酸盐相当于11.4mg培哚普利叔丁胺盐。因此可以看出Prestalia最大设计规格中的培哚普利精氨酸盐（14mg）比单组分药物培哚普利叔丁胺盐的最大批准规格（16mg）要小的多。

无论是在Prestalia的III期还是II期的临床有效性试验中，比单组分药物培哚普利叔丁胺盐剂量要小的Prestalia表现出了比单组分药物更强的降压效果和更大达到目标血压患者比例。另外PRESTALIA®中的苯磺酸氨氯地平与单组分药物的规格和用量一致，但在临床安全性试验中，PRESTALIA®比单组分苯磺酸氨氯地平表现出更低的外周水肿发生率。

综上，Prestalia的上市虽然比2018年新出的固定剂量组合抗高血压药物开发指南草案要早，但可以看出，Prestalia的临床试验设计已经反映出了新指南草案的核心思想。反过来，Prestalia的临床试验设计方案也可以更好的帮助我们理解新指南草案的内容精髓。

参考文献

1. FDA Guidance for Industry- Hypertension: Developing Fixed-Dose Combination Drugs for Treatment. 2018.1

2. Medical Review of PRESTALIA®. Center for Drug Evaluation and Research. FDA

3. Chemistry Review of PRESTALIA®. Center for Drug Evaluation and Research.FDA