盟科医药创始人袁征宇：在抗菌药前线，打一场持久战
“新冠肺炎疫情爆发之前，每个月我有一半时间在上海，一半在美国，常年这样飞，基本没有时差的概念了。但是现在，我被困在美国了。”
微信语音接通时，是美国时间3月12日晚十点，袁征宇刚刚结束与中国同事的电话会议。
最近的访谈，总是从讨论疫情开始，几乎没有例外。此时，我想起约翰·多恩的那一句诗——没有谁是一座孤岛，在大海里独居；每个人都像一块泥土，连接成整块陆地。
“您现在美国哪里？最切身的感受是什么？”
“我在加州，在硅谷湾区。这边也有一些新冠确诊病例出现了，我们这个县Santa Clara今天已经有五十多人确诊，好像有两例死亡。但是，感觉大家好像也没有什么异样。前几天我的一个华人邻居去打疫苗，戴了一个口罩，走进诊所一看，所有医生、护士都不戴口罩，结果所有人都看着他......
“新闻里有关新冠疫情的报道也很多，我现在能直接感觉到的有两点：一个是前一段时间，很多亚洲人也是以华人为多，抢购米、抢购卫生纸，一下子把商店都抢空了，美国人觉得很惊讶也很奇怪，到现在大家还开玩笑讲这件事。
“另一个是，这两天美国CDC和政府在反复强调注意多洗手，所以现在洗手液都买不到，全美脱销。中美两国处理方式不一样，美国反复强调正常情况戴口罩没用，他们不认可所谓气溶胶传染，主要还是接触传染。其实美国人还是蛮听政府话的，剩下的该干嘛还干嘛，饭店里到现在照样熙熙攘攘。”
“此次疫情对您这样的新药研发企业会有一些启示吗？”
“据我所知，美国的BARDA（生物医学高级研究及发展管理局）在抗细菌方面，每年投入几亿美金，就是为了防止细菌战。比如黑死病，尽管现在没有，但也会研究相关药品储备起来，以备万一。在抗病毒方面，以前还没有特别大的研究资金，这次疫情发生后，已有大量资金资助专门的研究，有研究经费出来供大家去申请。
“对于企业而言，如果一个药没有固定市场就不会有回报。就像上次SARS之后，很多药都不再研发了，毕竟投入跟产出之间不匹配。新冠病毒的问题目前还不清楚，如果像流感一样每年都会有，那么相关疫苗和药物就会有很大的市场。如果像SARS一样，那等到抗新冠病毒的新药研发出来，估计以后也不会有什么市场。所以，我认为疫情启示对相应研发的需求将会体现在国家层面上，对既有的大多数新药研发企业不会因此而改变什么。”
袁征宇：盟科医药总裁兼CEO，康奈尔大学生物化学博士，复旦大学化学系学士。在美曾先后供职于Syntex和Affymax公司。1996年进入抗生素研发领域，参与创办Vicuron公司(2005年被辉瑞以19亿美金高价收购，两项新药研发成果均已成功在美国上市)。2007年回沪创办盟科医药技术有限公司，致力于开发治疗多重耐药菌的抗生素。
「我的抗菌药研发征程，起步于三十年前」
1978年春，袁征宇考入复旦大学化学系，是恢复高考后的首批大学生。毕业时正值美国科学院院士、哈佛大学终身教授Doering创立的CGP(Chemistry Graduate Program)项目在中国落地，袁征宇以全国第二名的成绩成为首届学生，赴美国康奈尔大学攻读生物化学博士学位。
博士毕业后，袁征宇先后在美国Syntex和Affymax公司从事新药研发。他曾带领团队开发高通量筛选技术，利用组合化学及表面定位的方法进行化学合成，获得百万数量级的化合物库。
1990年代的美国，细菌耐药问题使抗耐药菌新药在临床上需求巨大。1996年，袁征宇参与成立抗菌新药研发公司Vicuron。2000年，Vicuron在纳斯达克上市。
2005年，袁征宇参与的Vicuron的两项研发成果——抗真菌药Anidulafungin和抗革兰氏阳性球菌感染的Dalbavancin成功完成III期临床试验。当年6月，辉瑞以19亿美元收购Vicuron，这是当年抗菌药研发领域最大的一笔交易。
「我当年归国创业，只为能降低成本做实验」
2007年，袁征宇再次创业，回到上海张江创办盟科医药技术公司。
“当年回国，其实并没有什么高大上的原因。我出国读书以后就留在美国工作，对美国的研发市场相对比较熟悉，当时对国内也有所了解。2007年我再创业，融资时发现美国新药研发成本太高，所以就决定回国做一部分实验，以后同时做中国市场，这样可以把整体研发费用降下来。”
袁征宇再次创业的公司注册于开曼群岛，下设美国和中国公司。另一位创业合伙人，是在药物发现和设计方面有很深造诣、一直与他在新药研发领域并肩作战的定居美国的前苏联人Mike Gordeev。
“新药研发需要经历非常复杂的过程，不仅需要药物设计、临床设计，还需要整个药物研发过程的知识和经验。当年在中国做过创新药研究全流程的人不多，而在美国找到的人才又不太愿意在中国长期工作，所以盟科在中美两国都设有实验室。美国员工比较资深，主要做药物设计，在临床阶段则中美两边平行做，最终我们将拥有全球知识产权。”
「盟科创立至今12年，就要见到曙光了」
基于盟科在中美两国互补的战略发展模式，盟科在创业之初获得了晨兴资本的投资。
2008年，盟科发现了第一个候选药物MRX-I，用于超级阳性耐药菌MRSA（耐甲氧西林黄金色葡萄球菌）感染。上一代同类药品是2000年辉瑞推出的重磅药物利奈唑胺。MRX-I的最大优势是保持利奈唑胺的良好药效但同时降低其骨髓抑制毒性。目前，MRX-I已完成了III期临床试验，并已在中国提交新药申请。
经过了十多年的发展，国内外医药研发环境发生了显著变化。目前，盟科在中国的员工人数远超美国。
“最近，我们把全球的实验室都集中到了上海张江，主要有两个原因：一是美国实验室维持成本相对较高；更为重要的是中国团队已经有了足够的经验，可以独立完成研发，美国团队有任何新的想法都直接交给中国同事在中国实现。但临床实验仍然保持两边平行开展。”
盟科的在研新药项目，布局梯度非常明显。第一个新药MRX-I有望在今年末获得中国新药批准；第二个针对耐药阳性菌新药MRX-4在美国已完成二期临床，即将启动三期临床；第三个MRX-8针对革兰氏阴性菌，本月将在美国申请IND；另外还有3个项目处于早期阶段，作为长远发展的储备。
袁征宇初次参与创业的公司Vicuron，从1996年创立到2005年被收购的九年时间里，曾经融资8次，以2.5亿美金的研发成本把两个新药做到上市。“跟别的在研新药相比，那时我们太顺利了，别人要花掉25亿美金，而我们只用了十分之一的费用。”
作为新药研发公司，盟科从成立的第一天起就一直在融资。到目前为止，盟科也已历经三轮融资，前两轮以国际资金为主，C轮主要是中国投资者。现在，正在进行D轮融资。
“这次D轮融资的目标在中国。我们第一个研发项目MRX-I已经申报新药，第二个项目即将启动三期临床。此次融资的目的是希望能启动国际多中心三期临床试验，计划以后在中国、美国、欧盟同时申报。盟科从创立到现在12年，就要见到曙光了。”
宁静：从全球范围来看，目前抗生素面临的主要问题是什么？
袁征宇：抗生素目前主要面临三大问题。首先，从临床需要的角度，驱动抗生素新药研发的最主要动力就是细菌不断产生新的耐药。临床上，有些细菌对已有的抗生素全部耐药，被称为“泛耐药细菌”。普通耐药菌其实很多，早年那些抗菌药现在真正在临床上有效率超过50%的已经不多了。
按照世界卫生组织的统计及测算，假如现在不能开发出新的抗生素，以现在细菌对已有抗菌药物耐药的能力，到2050年大概每年会有1000万人死于耐药菌引起的感染。抗生素研发已经做了几十年，容易做的都做了，再开发新结构的抗生素的技术挑战特别大，研发门槛很高。
另一方面，抗菌药尤其耐药菌感染又是一个很奇怪的市场。你费了九牛二虎之力开发一个新药后，如何让市场接受是另一个考验。
我记得上一个年销售超10亿美金的抗菌药是在2005年上市的，之后市场一直在期待下一款重磅抗菌新药的诞生。其实如果能实现每年7-8亿美金的销售，对于小型研发公司来说已经很了不起，但是对于大型药企而言，这个规模未必有足够吸引力。
如何吸引到更多商业投资和政府资助，是抗菌药开发面临的第三个挑战。
宁静：就投资和市场而言，一个新药的诞生，最常用的说法要用“10年+10亿美金”。这个数字也适用于抗菌新药吗？您开发一个抗菌新药的资金投入大概是多少？
袁征宇：“10年+10亿美金”是全球研发一个新药的大约数字，在中国用不了10亿美金。我无法确切地说一个新药的成本到底是多少，可以准确说的是，我们公司从成立到现在12年，已经用掉了1亿美元。
我们目前有六个在研项目，资金主要用于已经进入临床阶段的前三个。在中国，研发成本没有国外高，我们的临床成本不到美国的一半。当然，不同疾病领域会有所差异，肿瘤药的临床成本会相对高。
另外，临床成本也在上涨。中国的病人虽然多，但愿意参加临床试验的并不多，这与国情有关。在美国，如果医生建议参加临床试验，大多数患者都会同意，患者对医生不太会质疑。而在中国，患者对医生的质疑真的比较多，这导致能够参加临床试验的病例很少。
我们曾经遇到过，临床试验协议都已签订，所有前期检查都已做好，马上要开始服药的时候，又退出了，我们只能含着眼泪看着他走。这在国外很少见。
我希望这次疫情之后，大家对医生的信任度会有一些改变。如果再不改变，信任度的缺失比耐药性更可怕。
宁静：细菌耐药性不断增长与市场相对不足之间的矛盾，是否有可借鉴的应对措施？
袁征宇：美国政府的一些政策值得借鉴。在美国，抗耐药菌药与孤儿药一样是特殊的两类药，政府有特殊政策支持。
2012年美国国会通过了GAIN（Generating Antibiotic Incentives Now Act，抗生素研发激励法案），还提出了QIDP（Qualified Infectious Disease Product，抗感染药物特别认证）的概念。QIDP适用于耐药菌引起严重感染的药物，获得QIDP资格的药物，FDA会有三项支持：药物研发阶段的快速通道（fast track），审评阶段的优先评审（priority review），上市后额外五年的市场独占期（additional five years exclusivity）。
另外，美国医保对抗耐药性新药给予特殊报销政策，不受费用的控制。这些政策，一方面PUSH，对研发企业给予支持，帮助企业做研发；另一方面PULL，药物上市后在市场上给予拉动，让研发成功的企业可以得到足够回报。
事实上，很多美国企业可以得到美国政府一亿美元以上的支持。对于大企业而言，如果一个新药不能达到10亿美金以上的年销售额，就入不了法眼。不少大药企在前几年退出抗感染领域了。美国报销政策改变以后，又重新引起他们的兴趣。
另一方面，政策一旦出台，很多项目都要申请扶持，就可能鱼龙混杂。最先上市的两个抗菌新药，几乎享受了所有有利的政策。比如，Achaogen公司拿到大约1.4亿美金的支持资金，其研发费用的70%以上都来源于此。但2019年4月Achaogen申请破产，距离其治疗尿路感染药物Zemdri（普拉佐米星）获得FDA批准还不到1年的时间。据披露，Zemdri上市后6个月的销售仅80万美元。
其实，最先上市的两个新药都不是同类中最好的，所以上市后与已有药相比并没有特别的优势。这可能会导致很多麻烦，比如，对于大多数业外人或者投资者来说，就会觉得很可怕，因为新药刚被批准公司就破产了。其实，这是有深层原因的个案。
当然，如果新药真正有竞争力，市场表现一定会好。比如，辉瑞的一个新抗菌药刚在中国上市，今年预期全球销售额将近3亿美金。再比如，中国有一个老药“多粘菌素”针对耐药菌再上市，第一年销售额4亿人民币，第二年据说有8-10亿人民币。
所以，只要真正能够解决临床上的问题，市场就会表现出来，毕竟有那么多耐药菌存在，有那么多被感染的人需要救治。
宁静：我看到一个信息，英国2019年7月也推出了针对抗生素的支持政策——英国卫生与社会关怀部（Department of Health and Social Care）宣布将通过新的药品支付系统鼓励新型抗生素的研发。国家医疗服务体系（National Health Service，NHS）将试验全球首个“订阅”式支付模式，以激励制药公司开发抗药性感染的新药，使英国成为世界上第一个试验全新抗生素支付方式的国家。这个模式是否也应该被借鉴？
袁征宇：这个模式将根据药品给NHS的有用程度，提前向制药公司支付费用，支付金额基于药品价值而不是使用数量。即使开发出来的新型抗生素未来仅作为储备，制药企业仍将收到政府支付的费用。
英国从政府层面已经讲了很久，政府还专门组织做调查，关于抗生素的调查报告就已经做了好几年。英国这个模式其实还在讨论，目前尚未对新药研发产生什么作用。
假如不加快抗菌新药的研发，人类将会面临很大的灾难，就像比尔·盖茨在4年前就预见了全球性的病毒感染将会造成很大的损失一样。世界卫生组织统计，目前每年约有70万人会死于耐药菌造成的感染，如果按照这个速度发展，到2050年会有一千万人死于耐药菌，这一影响将会远远大于现在的投入。
宁静：国内抗菌新药的研发状况如何？政府在这方面有支持政策吗？
袁征宇：由于各种历史原因，国内做新药几乎都是国外研发热点的镜映，比如PD-1就是很典型的例子。短期内我国还不处于原研药阶段，大多数情况只能看着别人做什么就跟着做。国外抗菌新药的研发不热，所以国内也就比较冷清。
现在国内做抗耐药菌新药的公司并不多，真正原研能做到快要上市的好像只有我们。
政策方面，2016年G20峰会在杭州召开时，中国十四部委专门发了一个联合公告，是关于中国抗耐药菌的行动计划，内容包括中国对抗耐药菌新药上市的期待。当时我们很激动，因为这个行动计划里专门提到中国要在2020年批准1-2个抗耐药菌的新药。但到现在为止，只批准了一个很老的针对TB（肺结核）的新药。
我们试图从各个方向寻求支持。经过大家的努力，科技部“国家重大新药专项”里有一个专门针对抗耐药菌的专项，大约2亿人民币的支持资金。这在国内很不容易，可以说往前迈了一大步。但这个资金支持范围很广，每个项目能获得的支持金额就很小。我们算获得这个资金支持比较多的项目，但跟我们整体新药研发的投入相比非常小。
我们也希望能够说服政府，医保其实是很好的可以支持任何一类新药研发的措施。如果能尽早进入医保，对新药研发会是很大的支持，对整个研发投入也会有很大的刺激作用。
另外，“限抗令”（限制使用抗生素）的出台让医院最终采取了硬性规定，只能有一定数量的抗菌药品进入医院，所以能进入药品目录对药企来讲就非常珍贵。作为一个抗菌新药，如果不能进入药品目录，患者就无法用药，即使药效再好也没用。所以从医院的角度讲，应该把有限的资源和额度用在最有临床价值的新药上。
我们希望国家能意识到，诸如此类针对仿制药的限制政策，并不应适用于新药准入。
宁静：如果抗生素新药被政策支持提早进入医院，是否会带来另一个新的临床问题——产生新的耐药性？抗菌新药是否应该作为储备，等到其他抗菌药无效时再用？对于临床应用和药企商业利益之间的矛盾，您有何看法？
袁征宇：这个问题提的太好了！合理使用抗生素有两方面：一方面是大家都认可的，不该使用时不要去用；另一方面，需要用时不用也是不合理的，会导致病人得不到合理治疗或耽误病情。
“可以使用”不等于“可以乱用”，病人需要时就应该可以用的到。如果抗菌新药无法进入医院，当病人真正需要时就没有办法。
再回到根本，我们为什么要开发抗菌新药？开发的目的是当患者需要时就可以用的到。如果储存起来留给以后用，那么，当今天的患者受到耐药菌感染、现有手段又不能满足治疗需要时，怎么办？
如果都储备起来，针对新药的耐药菌的确不会产生，但那些需要用药的人也无法用到，开发新药还有什么意义？！所以，这就是“合理使用”和“滥用”之间的一个界定。
另外，以抗菌新药的价格，我并不认为会被乱用。无论是病人还是医生，今天都应该意识到，如果没有必要，就应该用普通抗生素来治疗非耐药菌的感染；但如果真碰到耐药菌感染，该出手时就出手。
宁静：我还看到一份资料说，美国“高端抗生素”的使用比较广，反之，是否中国使用“低端抗生素”比较多？“高端”和“低端”是从药理作用还是商业利益的角度来定义的？
袁征宇：“高端抗生素”其实就是指针对耐药菌的新药。因为是新药，价格相对贵一些，但也并不是因为针对耐药菌的药就贵，只是因为刚刚研发出来，还没有仿制药的竞争，就被称为“高端抗生素”。
在临床上治疗耐药菌感染时，假如医院有普通抗生素也有针对耐药菌的新抗生素，当碰到耐药菌感染时，毫无疑问应该用新抗生素，这很好理解。但是，大多数情况下，医生给药时并不知道患者是否属于耐药菌感染，所以临床上有一个概念叫“已知或怀疑”。
这个“或怀疑”是一个很关键的词。假如现在没有办法确诊，那么耐药菌新药该不该用？当然，医生可以先用低端抗生素试试。事实上，五个患者中常常有三个并没有问题。那剩下的两个患者呢？假如五个人都用低端抗生素试一试，那两个耐药菌引起感染的就会被耽误。
用药无效再换药对于年轻人可能问题不大，但如果是一个体弱患者或突发急性严重感染的患者，根本没有选择的余地，否则就可能贻误病情，甚至导致死亡。
我们常说美国医生用药猛，因为美国医生如果怀疑耐药菌感染，他就会用抗耐药菌的药，他不希望看到第一次用药不成功再换药。在国内，因为历史、医保、医疗水平等各种原因，临床使用上就会慢慢分级用药，第一次无效就换药，第二次不行再换，如果都无效再用抗耐药菌的新药。但这是有沉重代价的。
宁静：刚才谈到美国对抗菌新药的支持时，您提及国外最先上市的两个抗菌新药市场表现都不好，那盟科的在研产品有什么优势？
袁征宇：市场表现的好坏关键在于能否满足临床需要，所以，最初立项时就要看清楚为什么要开发这个新药、它应该具备哪些性质，然后再往前走。
一个好的抗菌新药应该具备的性质如抗菌谱合适、难以产生耐药的作用机理、可长期使用、可口服、体内分布好等等。我们的第一个新药MRX-I属于噁唑烷酮类，在治疗阳性耐药菌方面同时满足这五个性质。过去二十年，所有曾经尝试开发“安全版”噁唑烷酮抗生素的公司都失败了，我们比较幸运。
我们的在研新药都是针对临床迫切需要来开发的，MRX-I的临床试验结果也证明的确能解决临床上急需解决的问题，所以我相信它不会重蹈国外那两个新药的覆辙。
MRX-I的上一代同类药针对耐药菌疗效也比较好，但安全性方面有欠缺。MRX-I的安全性远远高于同类药，在药物活性方面也略好。这些因素将决定老药会被逐渐取代。目前也有公司在研究其他噁唑烷酮类的新药，大概处于一期临床阶段。其实很多新药在一期临床试验后就夭折了，所以能跟我们直接竞争的新药不多。
从目前数据看，作为一个更安全的针对耐药菌的新药来讲，中美两边都有临床需要，尽管耐药菌感染率中国与美国相比有差异，但相差不多。如果上市，我认为中美市场都会不错。目前，MRX-1同类老药在中国的年销售额大约十几亿人民币，我相信MRX-I能表现得更好。
宁静：盟科曾经或正在面临哪些困难或障碍？
袁征宇：困难或障碍肯定有，如何合理应用于临床就是我们面临的首要困难。解决方式有两个：一个是我们能做什么，另一个是政府能做什么。
我们能做的，当初在立项时就已经开始。比如，寻找不易产生耐药的靶点，选择耐药几率相对小的临床剂量及使用方法等等。政府能做的，就是如何正确引导合理使用抗生素，在认为“已知或怀疑”有耐药菌引起的感染时合理使用新抗菌素，尽可能减少耐药的发生几率。
从公司运营角度，如同很多研发型企业一样，持续的融资永远是我们的工作重点。大多数资本市场投资都是一波一波的，就像十年前癌症不被看好，大家都快要不做了；现在火了，大量资金又都涌入。其实在十五年前，抗菌药也处在黄金期，那时投入的资金也很多；但现在处于低谷，关注抗感染领域的投资人相对较少。
但我相信，还是有不少独具慧眼的投资人可以把握真实价值和机遇，不愿跟风的投资者能够认识到抗耐药菌新药的市场潜力。
从市场角度，大家都意识到抗耐药菌药物在中国会有很大市场，这源于两个原因：第一，中国人口多，耐药菌是有一定比例的，可以测算出这个市场有多大；第二，一段历史时期的不合理用药已经导致了后遗症，中国耐药菌问题很严重。
为了对抗耐药菌的威胁，开发新药的人就有了机会，看到机会的投资者也就会布局投资。相对而言，我们起步比较早，2007年到现在已经十几年，目前已经到了研发的最后阶段，投资风险比较小，这也是我们的竞争优势。
我们面临的第二个困难，是国内政策上的不确定性，这是大家面临的共同问题。尽管我们在设法克服，但不确定性依然存在。
宁静：您坚持做抗菌新药近30年，期间是否也有过动摇？
袁征宇：哈哈，彷徨的时候经常有。有的领域相对好做一些，比如在国内前一段时期你会看到有那么多“替尼”，今天又有这么多“PD-1”。
其实，任何一个真正的创新药都不好做。从开发抗菌新药的角度，找到“单抗”会比较容易，但在临床上针对耐药菌感染，“单抗”的疗效尤其对于急性感染的疗效究竟如何？至少到目前为止，还没有比较有利的证据证明它真的有效。尽管大家都在努力开发不同种类的非小分子抗菌治疗方法，包括疫苗、单抗或者其它大分子药物，但现在临床上使用的抗菌药都是小分子药物。
我在小分子抗菌新药这个领域时间很长了，我看到整个社会对抗耐药菌新药的迫切需要，我不做，谁做呢？
现在坚持做抗菌新药开发的人都在喊“太难了”，因为与其它药物相比，抗菌药要求的安全性非常高。尽管艰难，大家也还都在继续坚持，我想，最终还是需要有一个信念——如果你认为患者有需要，就坚持做吧。
宁静：您期待达到怎样的目标？
袁征宇：从创业的角度，跟任何一个新药研发公司一样，我们正在走别人已经走过的路。最初投入做研发，药物上市后，再用收益支持其它药物的研发，再把更有潜力的新药带到市场上，公司一步步壮大。
十几年前被辉瑞收购的我参与创立的Vicuron公司，当时也不希望被收购。但是，公司运营需要盈利，当所有投资者都认为公司应该卖掉的时候，也只能卖掉。
为什么我后来又创业？对于我和我的合伙人而言，做新药是我们的初衷。我们希望能够一直坚持做下去，逐渐壮大成一个完整的制药公司。
英文有一个词叫“Drug-Hunter”，像我一样做新药研发的人，最大的理想莫过于有一天可以自豪地说——市场上某个药当年是我做出来的！
来到这个世界的每个人，都希望成为一个对社会有贡献的人，我就希望能够做成对社会有价值的新药。每一个新药开发的过程中，主导者一定要耐得住寂寞，因为期间要经历太多郁闷、艰难的阶段，如果熬不过去就不可能做出来。
盟科成立于2007年，原计划5年就可以达成目标，现在看样子要持久战。耐得住寂寞是需要有一点理想的，否则你就不可能撑过去。
宁静：现在是您希望的理想状态的生活吗？您最想说的、最想做的，还有什么？
袁征宇：现在在中美两边飞来飞去，我倒并不在乎。既然要在全球环境下做新药研发，既然要拥有全球知识产权，那就必须满世界跑。
目前我一半的时间会花在看数据、制定一些研究方案上，也有很多时间用于经营管理、融资等。再过几年，中国研发团队完全成熟后，我就不再两边跑了，我会更加专注地继续做我的新药研发工作。
如果可以，我希望通过你们的媒体再呼吁：中国应该重视抗耐药菌新药的研发，否则等到真的风暴来临时，就像现在正在发生的新冠病毒疫情一样，付出的代价就太大了！
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