他自掏腰包搞科研，一辈子只做过 3 个课题，竟豪夺 2 次诺奖

1965 年 9 月 17 日，注定是个不平凡的日子。
平地一声雷，可能是最被国人熟知的科研成果——结晶牛胰岛素诞生在了中科院生物化学研究所的实验室里，这是人类第一次完整地合成有活性的蛋白质。
世界上首个人工合成蛋白质——结晶牛胰岛素
结晶牛胰岛素差点儿让中国学者提前 30 多年诺奖折桂。1979 年，著名生物化学家钮经义被提名诺贝尔化学奖，只可惜还是与诺奖失之交臂。
此次冲击诺奖失利的原因，坊间有许多传言，但有一点是肯定的——这不是个开创性的成果，而是站在前人肩膀之上的。
那位「前人」便是本文的主角，他叫弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）。
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「咱不差钱」
桑格的前半生大概可以总结为：有钱，很有钱，非常有钱。
1918 年，桑格含着金汤匙出生，他的父亲是一位收入不菲的医生，母亲则是棉花富商家的千金。
从小就没为钱发愁过，「钞能力」三个字就差写在脸上了。
桑格的少年时代，是在和比他大一岁的哥哥一起嬉戏中度过的。为了给子女最好的教育，父母重金雇佣了一位家庭教师陪桑格采集动植物标本，并教他阅读生物学方面的科普书籍。
桑格尔（中间）与哥哥和妹妹
图片来源：whatisbiotechnology.org
或许最初的生物学启蒙便源于此。
等桑格到了读书的年纪，他先是被送入当地的贵族学校读完中学，随后再进入剑桥大学圣约翰学院学习。这期间自然也少不了「钞能力」发挥作用， 桑格曾说过：
「如果不是父母相当富有，我很可能根本进不了剑桥。」
虽然接受到了最好的教育，然而桑格并不是我们想象中的天纵奇才，他的资质可以说是平平无奇，整个求学生涯都是磕磕绊绊走过来的。
中学时，桑格的成绩中不溜秋，加上性格内向，在学校里并不引人注意。到了各路神仙云集的剑桥大学后，靠着「走后门」进来的桑格直接就傻眼了。
因为数学不好，所以他一开始选择主修物理和化学。可是物理学科的复杂计算还是把他给整破防了，大学的第 2 年实在顶不住转修了生理学。
如果生理学也学不下去，那就再转修咯，反正咱不差钱。
好在，生理学和化学的奇妙组合一下子打开了桑格的思路，这次学得还不错，他也顺带找到了喜爱的学科——生物学。
于是桑格的副修学科便选择了当时刚刚兴起的生物化学专业，「用化学方法来解决生物问题」的思路自此陪伴他一生。
后面的日子里，桑格在剑桥大学平平淡淡地一路读到博士，虽然一次奖学金也没拿过，不过他也不差钱。
1943 年，25 岁的桑格完成了博士论文《赖氨酸的代谢》，顺利毕业。关于毕业后该干些啥，他思前想后还是决定留在校园里继续做实验。
桑格的博士论文
为了谋得实验员之类的工作，桑格四处写信给一些高校，一个名场面就此诞生了：
由于实在没什么特长，桑格挠了半天头，郑重其事地在自荐信里写道：
「我不缺钱，可以不拿工资。」
好家伙，那些教授们哪见过这架势，送上门的免费劳动力当然不要白不要，何况还是个剑桥的博士！
于是，桑格顺利在母校剑桥大学生物化学系谋得一席职位，豪夺 2 次诺奖的传奇故事正式上演。
大力出奇迹
作为学术界初出茅庐的新人，桑格的第一间实验室条件相当差，那是间终日不见阳光的地下室，他的工作台更是紧挨着养小白鼠的笼子，气味无比难闻。
桑格第一间实验室所在的英国国家医学研究所
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自掏腰包搞科研就算了，工作环境还非常恶劣，换一般人早跑路了，不过桑格倒也还自得其乐，多年以后回顾这段经历，他还是觉得这是他「工作过的最美妙的地方」。
原因很简单，桑格在这里完成了科研生涯的第一个课题——给胰岛素测序。
上世纪 40 年代，科学家们已经认识到蛋白质在生命活动中的重要作用，但当时只知道蛋白质由 19 种常见氨基酸构成，却对构成方式一无所知。
为了搞清楚蛋白质的氨基酸序列，桑格在导师的建议下，选择了给胰岛素测序。
一方面胰岛素研究自 1923 年获得诺奖以来，一直是生物化学领域的热门课题；另一方面它还是那个年代为数不多的几种可以被提纯的蛋白质之一，并且价格非常便宜（毕竟自费搞研究）。
这项测序工作前无古人，桑格首先要解决的是工具问题——找到测序专用试剂。
可这样的东西并不好找，桑格几乎尝试了当时所有的生化试剂，期间还一度因为污染了整个实验室的生物制品而被迫中止研究，最终选中了一种叫做 2,4-二硝基氟苯的物质（简称 DNFB，也就是现在大家熟知的桑格试剂）。
2,4-二硝基氟苯
有了趁手的工具后，这个并不被看好的实验终于开始了，而他的研究思路大概可以总结为：大力出奇迹。
·  桑格先是使用桑格试剂发现胰岛素由两条肽链组成，分别含有 21 和 30 个氨基酸，他将这两条肽链分别称为 A 链和 B 链；
·  接着，他用盐酸和胃蛋白酶将胰岛素水解成只含有 2～3 个氨基酸的短肽链，再通过电泳等方法为每个短肽链确定头和尾的次序；
·  最后还需要把这些分解成碎片的肽链重新拼回原来的长链。
这项看着简单的工作，基本就是一个枯燥无味的拼图游戏：拼接、测试、重来，再拼接、再测试、再重来。

桑格就这么闷着头苦干了 12 年。
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还好结局是个喜剧。
1955 年，桑格公布了胰岛素的结构，人类认识蛋白质，认识生命的大门终于被打开，人工合成结晶牛胰岛素的理论基础也正是桑格的研究。
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1958 年，桑格凭借着这项研究摘得当年的诺贝尔化学奖，豪夺 2 次诺奖成就（1/2）。
「有些时候，重要的科学发现可以说是突然出现的——如果时机恰当，而前期研究也足够成熟的话，但您的发现却不属于这一种，测定蛋白质的结构是多年努力和辛勤工作的结果。」
在授奖词中，诺奖化学委员如此评价桑格的研究。
再夺诺奖
诺奖给桑格带来了很多的荣誉。
此前名不见传的他成为英国皇家学会会员，当上了剑桥大学国王学院的教授，实验室也从破旧的地下室换到了剑桥大学新成立的分子生物学实验室顶楼。
桑格新实验室所在的分子生物学实验室
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那时的他，才 40 多岁，正是科研的当打之年。
然而在拿到诺奖后的 10 年里，桑格在科研上的建树并不多，「RNA 测序」是他那段时间的主要课题，只可惜在残酷的科研竞速中惜败给了康奈尔大学的罗伯特·霍利（这也是个获得 1968 年诺奖的狠人）。
桑格关于 RNA 的研究发表在 Nature 上
图片来源：Nature
桑格并没有就此沉沦，他随后将课题转向了 DNA 测序。
自沃森和克里克证明了 DNA 的双螺旋结构以来，科学家们便开始发起了对 DNA 领域的冲击。当时的学者已经认识到 DNA 是由四种核苷酸排列组合而成的，但是并不了解这些核苷酸的顺序，这便是桑格想要做的。
从测序蛋白质到测序 RNA，再到测序 DNA，「用化学方法来解决生物问题」的思路一直陪伴着桑格。
他起初想用和蛋白质测序类似的方法来进行核酸的测序，不过很快发现这条路走不通，因为核酸可比肽链长太多了，并且过于重复的序列让拼图游戏直接没法玩。
于是桑格换了个思路，决定从核酸的合成方面入手，又埋头研究 10 年。
终于 1977 年，沉寂 20 年的桑格卷土重来，开发出了一套高效的 DNA 测序方法——「双脱氧链终止法」，后来也被称为「桑格法」。
桑格法的示意图
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这个方法是跨时代的存在。
当时学者所能测序的核苷酸数量最多只有 80 个，而桑格团队光是完成噬菌体 DNA 的测序就有 5386 个核苷酸，更不必提后来 16338 个核苷酸的人类线粒体 DNA 序列，效率直接提升了数百倍。
「双脱氧链终止法」成为了后来著名的「人类基因组计划」的技术基础，桑格是那个破天机的人。
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1980 年，桑格再一次接到来自瑞典的电话，他和沃尔特·吉尔伯特、保罗·伯格分享了当年的诺贝尔化学奖，豪夺 2 次诺奖成就（2/2）。
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这是一项难有后来者的成就。他成为了史上第 4 个两次获得诺奖的人，更是第 1 个在相同领域两次获得诺奖的人。
生前身后名
豪夺 2 次诺奖后，桑格日渐感到力不从心，科研的巅峰已经过去。
1983 年的一天，正在进行实验的桑格，突然就停下手头的工作，走出实验室，关上门，宣布退休，给世界留下一个潇洒离去的背影。
自那以后，他就专心待在家里侍弄花园。
他拒绝了大多数的采访；拒绝了大部分头衔，甚至包括英国女王准备授予他的爵位；装饰简陋的家中也没有悬挂任何纪念牌匾或证书。像个普通的小老头一样，知足常乐。
1993 年 8 月 4 日，退休后的桑格在家中
图片来源：achievement.org
桑格留给后人的，除了不朽的成果，最可贵的还是那份科研的精神。
作为一个天资平平的普通人，他所有的成就，都是用常年累月的埋头苦干换来的。
认真做实验的信念贯彻了他的一生，长达 40 多年的科研生涯基本都在实验室里，给蛋白质、RNA 和 DNA 测序。
1988 年，桑格为自己写了一篇自传，他在其中总结道
「对于科学家来说，行动就是做实验。」
他就是「科学研究要耐得住冷板凳」的最佳诠释。
2013 年 11 月 19 日，桑格在睡梦中逝世，终年 95 岁。
这个「在实验室里捣乱的家伙」安然离去。
参考资料：
1.https://en.jinzhao.wiki/wiki/Frederick_Sanger#CITEREFBrownleeSangerBarrell1967
2. https://achievement.org/achiever/frederick-sanger-ph-d/
3.  中国青年报，《弗雷德里克·桑格：「瞎混」实验室，得了俩诺奖》
4. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1980/summary/
5. https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1958/summary/
题图来源：achievement.org
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