【述评】阻塞性睡眠呼吸暂停诊治存在的问题及思考

作者：肖毅

单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸与危重症医学科

引用本文: 肖毅. 阻塞性睡眠呼吸暂停诊治存在的问题及思考 [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(10) : 861-863. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210608-00404.

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的诊断标准需要考虑不同临床特征和不同病理生理表型，以及相关的靶器官损害；严重程度的评估需要考虑是否修改目前单一指标呼吸暂停低通气指数（AHI）；治疗决策应该考虑病理生理亚型和疾病的靶器官损害，而不只是依赖于AHI的病情评估标准。

阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是一种被严重低估的慢性疾病，其特点是由于睡眠期间上气道部分或全部塌陷，引起反复的呼吸暂停和低通气事件，导致间歇低氧和睡眠片段化。流行病学调查提示，如果以呼吸暂停低通气指数（AHI）≥15次/h作为标准，中到重度的OSA男性发病率为49.7%，女性发病率为23.4%^［1］。未治疗的OSA患者发生心血管疾病、代谢性疾病、神经认知障碍以及交通事故的风险显著增加，且OSA患者的劳动能力和生活质量下降，OSA所产生合并症的负担随着疾病的严重程度而逐渐增加^［2］。有关OSA复杂的病理生理机制和表型，不同的临床特征，诊断工具和严重程度评估，不同治疗选择的效果以及对疾病终点的影响等诸多问题，我们又了解很少。

近年来，随着对OSA的逐渐了解，我们已经超越了对其传统疾病特点（即肥胖、男性、嗜睡）的认识，更多的特征正被我们探索并熟悉。病理生理机制方面，如上气道阻塞的发病机制、环路增益、觉醒阈；临床特征方面，症状的异质性，如白天嗜睡、失眠、情绪的改变，某些患者甚至几乎无症状；有关生物标志物方面，如炎症、微小RNA、血管和多导睡眠监测（polysomnography，PSG）参数对预后和治疗的反应等；与OSA共存的合并症方面，如高血压和夜间非勺型血压。

既往观点认为OSA的病因是解剖因素，即狭窄的气道导致气道闭合压增加，而气道扩张肌并不足以维持气道的开放。事实上，大多数患者并不存在特定狭窄的气道。现在已认识到更多的发病机制参与其中，如不足的颏舌肌反应，觉醒阈的减少以及呼吸控制系统的不稳定。

通常认为，当患者从睡眠中醒来，发生在OSA中的气道阻塞将会终止，因此，长时间的呼吸暂停或低通气或与觉醒的正常保护效应失效有关。鉴于阻塞引起的呼吸事件持续时间越长，下游效应如低氧血症或交感激活将更严重，因此长时间的呼吸事件理应比短时间的呼吸事件所产生的生理影响更严重。然而，近期一项纳入5 712例受试者的研究却发现，更短时间的呼吸事件（往往意味着更低的觉醒阈）与更高的死亡风险相关^［3］。这一现象或与通气不稳定性增加，自主神经系统反应增强有关。一直以来，引起短时间呼吸事件的觉醒被当作一种保护机制，但从上述这种看似相反的研究结果来看，在某种程度上说明我们对OSA的了解还比较有限，同时也向我们强调了OSA病理生理的重要性。

诊断方面，目前OSA的诊断标准似乎也不足以判断不同的亚组，新的诊断手段应该满足个体化诊断和治疗的需要。个体化的处理，应该考虑人口学特点，如年龄、性别等。在OSA的评估和诊断上，尽管目前临床及科研工作中已经广泛使用柏林问卷、STOP-Bang问卷、Epworth嗜睡量表，但这些问卷的特异性和敏感性有待提高。其次，尽管肥胖人群的OSA发生率是非肥胖人群的4倍，但在体格检查方面，目前尚无OSA相关的特异性临床表现。通过对上气道的检查，我们可能发现解剖学异常，如扁桃体肥大、下颌后缩，但正常的解剖结构并不能排除OSA。因此，目前临床评估提示OSA时，确诊仍需整夜PSG。

目前，呼吸暂停低通气指数（apnea hypopnea index，AHI）是诊断OSA及疾病严重程度分类最常用的工具，然而AHI有其自身的局限性。作为一个仅考虑频率的指标，其缺乏反映呼吸事件持续时间和程度、觉醒阈值、睡眠片段化等病理生理因素的能力。持续2 min的呼吸事件对OSA患者的生理影响与持续20 min的呼吸事件的影响必然完全不同。另外，低通气事件的定义不同（低通气相关氧减事件定义为3%或4%）决定了AHI的不同，而这种事件定义的不一致也使得睡眠监测结果的解读更加复杂化。

一些研究也说明了AHI多方面的不佳表现。比如，AHI与OSA的临床表现（如白天过度嗜睡，可进行主/客观测量）相关性较差^［4］；AHI不能准确预测心血管疾病风险的后果^［5］。这些缺点导致了学者们对AHI作为OSA主要评估策略的广泛使用提出了质疑。而对于哪些OSA患者出现各种合并症的风险高，哪些可不必处理，曾有研究简单地认为AHI>30次/h即代表高风险，但近年基于AHI的大型研究并未佐证这一观点。

这也意味着在做治疗决策时，除了AHI，也要重视临床症状及合并症。一些新的指标如低氧负荷和阻塞严重度^［6, 7］，整合了睡眠呼吸暂停期间低氧的多维特征信息，包括所有阻塞事件的持续时间及其相关的氧减事件特征（持续时间、幅度、频率）等，因此在捕捉OSA的生理应激和形态学以及预测与OSA相关的各种结局方面都表现更好。新指标大致数据整合方法是将每个氧减曲线当作近似三角形并求面积，继而与相应的呼吸暂停或低通气持续时间相乘，其不同之处在于对某些参数细节的处理，未来有待更多研究来支持其更广泛的使用。鉴于严重依赖OSA的单一方面特征来评估疾病严重程度可能会导致低估或误判，有学者提出一种评估OSA疾病严重程度的三维模型，纳入呼吸事件的频率和相关的全身系统影响如交感激活，以及OSA相关的长期合并症（如高血压、心血管疾病、胰岛素抵抗等）。该三维模型围闭而成的体积代表OSA的严重程度及其对终末器官的影响。此外还提出了一项类似慢性阻塞性肺疾病中常用的ABCD评估系统，该系统综合考量了器官损伤（根据是否诊断高血压、心房颤动、心力衰竭、糖尿病、卒中等或是否控制良好进行分组），体征和症状（如Epworth嗜睡量表得分、自我评价嗜睡等）^［8］。这些综合评估系统通过同时考量临床表现和相关并发症，体现了对OSA严重程度的综合分析，或可更好地适应临床管理的使用。

需注意的是，近年来广泛使用的家庭睡眠呼吸暂停监测（home sleep apnea testing，HSAT），可用于支持OSA的诊断，但无法排除OSA，因为HSAT不能监测睡眠指标，理论上对OSA存在低估风险。但在医疗资源尚不充足的地区，HSAT依然是重要选择手段。

然而即使已有一些诊断工具，大多数患者仍在出现症状数年后才得到诊断。如何在早期、尤其是在出现症状前筛选出OSA患者，有待进一步研究。目前缺少高级别证据支持在无症状患者中常规筛查OSA。有研究显示，无症状人群无法从治疗中获益，美国预防工作小组未推荐在无症状人群中筛查OSA，这类患者处于被忽略的状态。

治疗上，目前主要的手段包括行为治疗（戒酒、改变睡姿、减重）、持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP）和手术，尚无有效的药物治疗。值得一提的是，目前对体位性OSA，尽管目前在用的标准是非仰卧位AHI比仰卧位低50%，但并未被广泛推广，对体位性OSA的治疗仍缺乏共识。

CPAP作为当前最重要的治疗手段，其使用时间与嗜睡、生活质量、血压的改善呈线性关系^［9］，因此患者需尽可能地在睡觉期间多使用CPAP，数据也显示CPAP能使超过90%的患者AHI恢复正常，但这种疗效依赖于较高的依从性。目前认为依从性好的标准是每晚至少使用4 h，每周至少70%的夜间使用，而如何提高患者依从性是一项艰巨的挑战。

另外，针对OSA进行CPAP治疗，对于心血管事件的影响也并不确切。既往两项研究均发现CPAP治疗后其所观察终点事件（如心血管事件的发生）未见明显减少^{［10, 11］}。当然，这些研究结果可能与CPAP依从性不高有关，但同时需注意的是，嗜睡被证明也是一项心血管疾病独立危险因素，对无嗜睡的患者，CPAP或其他治疗手段疗效都不确切。

药物治疗方面目前仍无突破性进展，但针对OSA的特定病理生理学特点进行的药物治疗已有一些成功的尝试，包括可降低环路增益的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺，有助于减重从而改善上气道结构的降糖药如胰高血糖素样肽-1类似物利拉鲁肽，可改善上气道扩张肌肉功能的抗抑郁药普罗替林、地昔帕明及5-羟色胺能药物昂丹司琼联合氟西汀等^［12］。此外尚有一些正在进行临床研究的药物，如通过稳定颈动脉体活性从而降低环路增益的P2X3拮抗剂，以及可激活颏舌肌以维持上气道稳定性的钾通道阻滞剂BAY 2586116等。目前有较好结果的药物研究大多显示OSA的严重程度出现轻到中度降低，但显然呼吸暂停和低通气并未完全消除。虽然目前尚不支持将这些药物作为严重OSA的单独治疗，但或可作为轻度OSA的单药治疗及中重度OSA的补充治疗。然而，药物在患者不同睡姿和睡眠阶段的有效性尚未明确论证。此外，鉴于已发表的研究中随访期多不超过半年，药物治疗的长期有效性和潜在的远期不良反应仍不明确，而要想进一步评估药物对OSA严重程度和心血管等疾病预后的潜在临床影响，在不同患者群体中进行大规模随机对照试验和机制研究必不可少。

总之，OSA的诊断标准需要考虑不同临床特征和不同病理生理表型，以及相关的靶器官损害；严重程度的评估需要考虑是否修改目前单一指标AHI；治疗决策应该考虑病理生理亚型和疾病的靶器官损害，而不能只依赖于AHI的病情评估标准。

参考文献（略）