跨界制敌！布加替尼逆转奥希耐药，中国研究令人惊喜
中国人群中表皮生长因子受体 ( EGFR ) 突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)患者占 40% 至 65%。既往针对EGFR突变的NSCLC患者，含铂双药化疗是标准治疗方案。近年，经过研究者们的努力，EGFR靶向药物的研究从一代到三代一直没有止步，相比含铂双药的标准治疗，已为患者带来更好的临床获益。尽管三线EGFR酪氨酸激酶抑制剂 ( EGFR -TKIs)奥希替尼具有强大的疗效，但靶向药物使用之后，面临着的是耐药问题。三代奥希替尼后，谁来解决这一问题呢？
大型研究发现在三代奥希替尼耐药后，关于其耐药机制和应对策略的研究也日益完善。但是，后续的免疫单药或免疫联合化疗对具有 EGFR 突变患者的疗效不佳。TKI 后使用也免疫治疗应格外注意肺炎等毒性的发生。
针对EGFR C797S这一突变产生的耐药机制，布加替尼大放异彩！
EGFR C797S 分为顺式C797S （cis- C797S）或反式C797S ， T790M反式C797S突变对一代+三代TKI的组合敏感，而顺式C797S突变对一代、二代或三代TKIs无反应。在这项回顾性研究中，观察了携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的晚期 NSCLC 患者的临床特征和真实世界的临床实践。在奥希替尼治疗后进展后，基于布加替尼的治疗和化疗联合抗血管生成治疗是相当可观的。携带EGFR 19del/T790M/ cis- C797S突变的患者比携带EGFR 21L858R/T790M/ cis- C797S突变的患者获得更好的生存获益。
布加替尼（AP26113），于2017年获FDA批准用于ALK阳性患者，但目前尚未在中国大陆上市。
西妥昔单抗，于2008年西妥昔单抗在全球获批R/M SCCHN一线适应症，是一种阻断EGFR二聚化的抗体，阻碍激酶对变构剂的敏感性。
据了解，这两种药物都可以克服临床前研究中的耐药性。并在一项回顾性研究中，5 名接受 布加替尼与西妥昔单抗联合治疗的患者取得了良好的结果，无进展生存期 (PFS) 达到 14 个月，客观缓解率（ORR）达到 60%。
而此研究共回顾了 46 例术后复发或转移的腺癌患者。经检测，这些患者在奥希替尼治疗后进展时携带cis -C797S 突变，且所有患者均于2017年1月1日至2020年10月31日在中国医学科学院、北京协和医学院、首都医科大学附属北京胸科医院接受了国家肿瘤中心/国家肿瘤临床研究中心/肿瘤医院治疗。C797S 突变的存在。根据实体瘤中的反应评估标准 (RECIST 1.1)，试验的主要终点是 PFS，总生存期 (OS) 。
研究共收集了 46 名携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的患者，其中男性 17 名（37.0%）和女性 29 名（63.0%），大多数患者年龄在 65 岁以下 ( n = 32, 69.6%)，并且大多数患者的 ECOG 体能状态 (PS) 为 1-2 分 ( n = 41, 89.1%)。
该研究进一步分析了在顺式-C797S 存在后接受治疗的所有患者。研究分为三个队列：
（1）共有 23 名患者接受了基于化疗的治疗（50.0%），最常见的化疗方案是基于培美曲塞的方案 ( n = 15)，其中17 名患者联合抗血管生成药物；
（2）13 名患者（28.3%）接受了布加替尼的治疗；
（3）10 名患者（21.7%）接受了其他靶向治疗，如达康替尼、贝伐珠单抗或奥希替尼的联合治疗。
试验结果显示，基于布加替尼的治疗患者于标准治疗相比中位 PFS （mPFS）为4.40个月 与 1.63 个月（HR = 0.39，95% CI：0.21–0.73，p = 0.001）；
基于化疗的治疗的患者mPFS为4.70个月 与 1.63 个月（HR = 0.18，95% CI：0.06–0.50，p < 0.001）与其他靶向治疗相比，均表现出生存优势。但是，OS无统计学意义。在疗效可评价的患者中，接受布加替尼为基础的治疗、以化疗为基础的治疗和其他靶向治疗的患者的疾病控制率（DCR）分别为75.0%（9/12）、91.3%（21/23）和30.0%（ 3/10），可以看出以化疗为基础的治疗有明显的生存优势！
(A) 不同治疗策略组中的 Kaplan-Meier 曲线。(B) 化疗组与化疗联合抗血管生成治疗的Kaplan-Meier曲线
根据进行了不同的几个亚组分析。考虑到化疗的类型的不同，接受培美曲塞治疗的患者的 mPFS 为 4.70 个月，而接受非培美曲塞治疗的患者的 mPFS 为 4.10 个月（HR = 0.78, 95% CI: 0.31–1.99, p = 0.60）。两组的中位 OS 分别为 18.90 和 11.13 个月（HR = 0.56，95% CI：0.17–1.82，p = 0.33）。
研究又根据是否联合抗血管生成治疗，将化疗组分为两个亚组。接受抗血管生成治疗的患者比仅接受化疗的患者具有更高的数据结果，mPFS为5.50 个月与 1.03 个月（HR = 0.30，95% CI：0.11–0.83，p = 0.02），然而，在 OS 中尚未发现类似的结果，mOS为18.90 与 22.80 个月（HR = 1.73，95% CI：0.47–6.42，p = 0.41）。另外基于布加替尼的治疗与单独化疗的疗效，两组的mPFS 分别为 4.40个月 和 1.03 个月（HR = 0.56，95% CI：0.20–1.59，p = 0.27）。
共突变类型和生存结果
研究还分析了共突变基因类型与治疗效果之间的关系。8例患者携带EGFR 21L858R突变，29例患者携带EGFR 19del突变。在所有携带EGFR 19del 突变和EGFR 21L858R 突变的患者中，PFS 分别为 4.57 和 1.03 个月（HR = 0.18，95% CI：0.06-0.54，p = 0.001）（图 A）。无论患者接受过基于布加替尼的治疗，PFS为5.00个月 与 3.23 个月（HR = 0.19，95% CI：0.01–0.96，p = 0.05）（图 B）或基于化疗的治疗，PFS为7.23 与 1.03 个月（HR = 0.05 , 95% CI: 0.01–0.49, p < 0.001)（图 C），携带EGFR 19del的患者均表现出较好的治疗效果，尤其是在化疗为主的治疗组。携带EGFR 19del 突变和EGFR 21L858R 突变的患者的 OS 没有显着差异（11.13 个月 vs. 5.63 个月，HR = 0.95，95% CI：0.38-2.38，p = 0.91）。
(A) 所有患者。(B) 接受基于布加替尼疗法的患者。(C) 接受化疗治疗的患者
布加替尼与西妥昔单抗强强联合，
或是攻克奥希耐药中坚力量
根据以往的研究报道，诱发耐药最常见的原因是EGFR C797S突变，发生率约为7%~14%。在表达C797S 突变的细胞系中，85% 的细胞系呈顺式-C797S，这些细胞对EGFR TKI 无反应。该研究也是迄今为止全球最大的针对顺式C797S突变的转移性肺腺癌患者的分析。
临床前研究已检测到西妥昔单抗和布加替尼在 C797S 突变细胞系中的强大功效。
然而，在真实世界环境中报告临床疗效的数据有限。仅有两个病例报告详细阐述了布加替尼的临床疗效。在案例一中，接受布加替尼联合西妥昔单抗的患者的理想 PFS 为 9.00 个月。
另一名接受布加替尼、贝伐珠单抗和奥希替尼治疗的患者达到 PR 疗效，治疗仍在继续。然而，并非所有接受布加替尼治疗的患者都达到了理想的疗效。
一项回顾性研究比较了布加替尼联合西妥昔单抗和化疗的临床疗效。研究共纳入 15 名患者，其中 5 名患者接受布加替尼联合西妥昔单抗，PFS 分别为 14 个月和 3 个月。综上所述，顺式-C797S 患者可以通过布加替尼获得生存获益，但缺乏充分的证据来说明布加替尼的优越性。在此项研究中，基于布加替尼的疗法和化疗结合抗血管生成治疗提供了克服奥希替尼耐药性的治疗的选择。
此外，我们对源自患者的肿瘤类器官模型进行了药物敏感性测试。这是一项新技术，可以复制肿瘤的组织复杂性和遗传异质性。研究培养了一个来自一名携带EGFR 的患者C797S/T790M/19del 突变的模型，发现布加替尼和布加替尼联合西妥昔单抗显示出良好的模型抑制率。然而，化疗的疗效并不令人满意，这与我们的真实世界研究一致，即不使用抗血管生成治疗的化疗的 PFS 仅为 1.03 个月，远短于基于布加替尼的治疗。但该研究也具有一定的局限性：
首先，这是一项容易出现选择偏倚的回顾性研究。
其次，这项真实世界研究中患者在特定治疗方案方面的异质性被认为是一种限制。
而且，EGFR患者人数21L858R 是有限的，这导致试验无法提供有关 brigatinib 临床疗效的确证信息
最后，模型源自一名患者，无法在该模型上测试抗血管生成方案，这可能会导致药物敏感测试的偏差。
总之，这项研究在一定程度上为中国cis -C797S突变NSCLC患者的临床治疗提供了有价值的证据。先前的研究已经为携带EGFR T790M- cis- C797S 突变的患者引入了潜在的临床反应策略。尽管如此，现有的研究的样本量有限，需要更强有力的验证来确定这些患者的临床疗效。这项研究旨在说明现实世界中各种治疗策略的情况，基于研究数据比较它们的疗效，为临床实践提供参考证据。
参考来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cam4.4336
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