21世纪的有机化学
有的人认为在现有的合成水平下“没有合成不了的分子，只有想不到的分子”，有机合成研究已然失去了前进的动力，因而也失去了获得政府和企业资助的理由。固然，我们已经有相当多的理论（物理有机化学）来指导设计反应的机制。
但是，有机反应具有太大的不确定性，以至于很多反应都是在意外中发现的——诸如磁力搅拌子上面附着的微量过渡金属催化反应进行，不同的容器形状改变反应速率，光反应需要地中海的阳光否则反应难以重复之类……过多的副反应、溶剂效应和复杂的能垒图使得有机合成难以量化，这也导致了传统的有机合成极大地依赖于实验人员的经验。
在天然产物全合成方面，新发现的反应将极大地推动合成路线的设计[1]，从而使合成更加简洁高效。在制药方面，新的合成路线可以使一些药物摆脱天然提取的影响，从而保护自然资源——例如紫杉醇。
自从紫杉醇被发现具有抗癌的效果后，制药行业对紫杉醇的需求量亦明显增大。临床和科研所需的紫杉醇主要从红豆杉树皮中直接抽提，也因此造成红豆杉被大量砍伐甚至是盗伐，致使这种珍贵树种已濒临灭绝。加之红豆杉资源贫乏，且红豆杉属的植物生长缓慢，给紫杉醇的进一步开发利用造成了很大的困难。上个世纪[2]，Holton和Nicolaou两个研究组几乎同时报道完成了紫杉醇的全合成，他们采用的分别是线性和汇聚式路线。这些进步使人鼓舞，但美中不足的是，成本仍然很高，因而离商业化生产还有很大差距。如今比较成熟的半合成法可以更大限度地利用植物资源[3]，但与直接提取紫杉醇的办法并无本质上区别，同样需要消耗大量红豆杉树木，仍然不能从根本上解决植物资源匮乏的问题。天然产物全合成，仍然任重而道远。
未来有机合成的一个重要方向是开发新的反应，从而达到更高效、更环保、更温和的目的，并且尽可能的提高原子利用率。例如：2015年俄罗斯科学院开发的硫醇的烯基化反应[4]，使用电石作为乙炔气体的等价物，在极其温和的条件，合成了一系列乙烯基硫醚。该方法不必对危险的乙炔进行分离和存储，直接在反应混合物中发生硫乙烯基化反应，而不需要使用复杂的高压反应釜。
这一改进不但极大地降低了乙烯基硫醚的生产成本，同时避免了乙炔气体在运输、储存、操作过程中可能存在的风险。
有机化学的另外一个研究方向是合成方法学的发展，从Diels-Alder反应到过渡金属催化，从分步合成到多米诺串联反应，新的反应模式发展常常更具有革新价值。Zelinsky有机化学研究所在原子精度上连接各个分子片段以制备目标分子，并且所有的化学修饰都具有完全的选择性。这一方法可以与许多已知反应配合来制备有机分子，比如交叉偶联反应、氟化反应、催化氢化和氧化。研究人员现在正努力将这一方法扩大到工业规模。
在这个信息化的时代，计算机在化学中的应用正在日渐凸显。因为某些反应涉及复杂的非键相互作用，对于对映选择性催化反应，传统的分析方法处理起来就显得捉襟见肘。现代信息科学和计算机技术的飞速发展，使得“大数据分析”成为时下的热点技术。加州大学伯克利分校和犹他大学的科学家团队，在《Science》报告了他们结合现代数据分析技术与经典物理有机和计算化学，开发出的一种新方法，能够研究手性阴离子催化剂生成特定对映体的机制，可以帮助化学家合理设计更有效的催化剂。他们利用系统的物理有机趋势分析方法来研究催化剂和底物的取代基效应，确定了底物和催化剂之间相互作用的机理，并通过实验验证了这种方法用来高效地探索有机反应机理并优化催化剂的设计。
我前几天在知乎[5]上面看到这样的一个帖子：“如何评价AI 仅用 5.4 秒就能设计出和文献相同的化学反应途径，堪称化学界「AlphaGo」？”[6] 2018年的一篇文章[7]中也提到“The AI-generated synthetic routeswere evaluated by trained organic chemists in a blind test for plausibility.”
计算机在有机化学领域的应用，会极大提高研究的效率，不过却可能造成很多研究者失业，因为机械化和自动化将会代替枯燥的重复操作——就像工业革命引起的大面积工人失业一样。当然，这项技术至今尚不成熟，原文献的作者也提到一些缺点: 如无法很好地逆合成分析复杂天然产物，不能预测ee值，甚至连非对映选择性也不能很好判断。由此看来，我们不必畏惧计算机技术抢占了人类的职位，AI技术定能在未来作为工具为有机化学注入新的活力。
在电池领域，同时提高电池的能量密度和安全性是最大的难题。1902年5月28日爱迪生发明了一种新式蓄电池，这种电池用镍、铁和氢氧化钠溶液制成，比以前的铅酸电池重量轻，并且使用寿命更长。锂原子量非常小，却具有最负的电极电势，因此锂作为电极可以使电池在最小的体积下产生最大的电压。但是金属锂很危险，并且由于它容易发生枝晶偏析，金属锂作为电极应用尚不广泛。直到1980年，美国物理学家John Goodenough教授发明了新型锂电池，锂可以通过电池从一个电极迁移到另一个电极形成锂离子。
这类新的电池结合了过渡金属氧化物，如钴、镍、锰、铁。但是，即使如此，锂离子电池的能量密度仍然很低，要想找到一种高效的电极材料，有机化学就派上了用场。无论是安全性还是能量密度，锂聚合物电池[8]兼而有之。
研究者们开发了“活性材料/聚合物/金属锂”三层负极结构，该电极能在空气环境中保持稳定，因而使得电池的电量更加持久，制造成本进一步降低[9]。由于锂资源不甚充裕，另一种锌电池也有非常好的应用空间，通过修饰石墨基底，控制金属锌不发生枝晶偏析，而是直接沉积为片状[10]。
化学与生物的结合同时推动着这两个学科的发展，研究者构建并进化了大肠杆菌，使其可利用二氧化碳生产其所需的所有生物质碳[11]，证明通过表达异源基因，结合代谢重新布线和实验室进化，在实验室时间尺度上将专性异养菌的营养模式转化为完全自养的可能，能量通过甲酸以电化学方式提供。
二磷酸核酮糖羧化酶和磷酸核糖激酶与甲酸脱氢酶共表达，以通过卡尔文循环固定和还原二氧化碳。在不断增强的有机碳限制下，在恒化器中进行连续数月的实验室进化后，大肠杆菌实现了自养生长。
未来的化学将走向单分子领域，一方面，超分子自组装允许重复构建高度有序的体系，另一方面，更高精度的观测手段也允许我们在飞秒和纳米层面观察分子[12]。
正如化学家Phil S. Baran所说[13]，“当你浏览Angew. Chem.或J. Am. Chem. Soc.等顶级化学杂志时，你会发现阅读量最多的论文正是来自这个被众人描述为可以结束、不应该被资助的研究领域。当你和一个真正的公司打交道时，你会真实地看见有机合成领域的新进展是如何左右着材料科学、农业化学、纺织和医药等重要行业的发展，你会得出一个结论：瓶颈依然是合成化学。”
References
[1]The impact of naturalproducts upon moderndrug discovery. Ganesan A. Current Opinion in Chemical Biology.2008
[2]Total synthesis oftaxol. Nicolaou KC,Yang Z,Liu JJ,et al. Nature . 1994
[3]Taxol,a molecule forall seasons. Kingston D G I. Chemical Communications . 2001
[4]Valentine P. Ananikov；Green Chem.,2015, DOI:10.1039/C5GC01552A
[5]https://www.zhihu.com/question/272033285
[6]Chem 2018, DOI: 10.1016/j.chempr.2018.02.002
[7] Nature 555, 592-593(2018),doi: 10.1038/d41586-018-03774-5
[8] 芘基共轭微孔聚合物用于锂离子电池电极材料性能研究,贺倩, 张崇,李晓, 王雪, 牟攀,蒋加兴;化学学报, 2018, 76, 202-208,;DOI:10.6023/A17110477
[9]Ambient-Air StableLithiated Anode for Rechargeable Li-Ion Batteries with High Energy Density.Nano Letters, 2016, DOI: 10.1021/acs.nanolett.6b03655）
[10] Zheng et al.,Science 366, 645–648 (2019) 1 November 2019,DOI: 10.1126/science.aax6873
[11] Conversion ofEscherichia coli to Generate All Biomass Carbon from CO2,DOI:10.1016@j.cell.2019.11.009
[12] Observation of theasphericity of 4f-electron density and its relation to the magnetic anisotropy;https://doi.org/10.1038/s41557-019-0387-6
[13]The Charm and Appeal of Organic Chemistry. ChemViews Magazine, 2017,DOI: 10.1002/chemv.201700086