小分子化合物脂溶性对于成药性的影响（一）

对于药物脂溶性的关注，最早可追溯至1893年，当时Richet等人发现简单的醚类，醇和酮类的毒性与它们自身在水中的溶解度有关。随后Lipinski归纳的五倍律让脂溶性的概念深入到药物研发的每一阶段。那么脂溶性对于药物的性质有什么影响呢？阿斯利康的研发人员就对其进行了总结。

代谢与清除

药物的清除是一个复杂过程，涉及不同组织，器官，不同的酶系，研究观察到：降低logD能够减缓代谢清除。这与人体内负责代谢的主要酶系（CYP酶系）是脂溶性的有关。但值得注意的有两点：CYP酶系也能代谢极性药物，第二：在具体的研究中必须区别是是否是因为结构变化还是脂溶性变化哪个因素导致代谢的变化。是否是因为结构变化导致代谢酶系对于底物认知或者阻断代谢位点。对于极性化合物，尤其要注意其尿排泄。这是由于极性化合物不容易在肾部位的重吸收，尿排泄就在其总的清除途径中占有很大一部分。

生物利用度

生物利用度是药物早期评价中的一个重要的参数。良好的生物利用度要求高溶解度和过膜透性来达到最大的吸收，紧接着就是低的肝脏清除率减小首过效应。因此，良好的生物利用度要求对脂溶性进行平衡取舍。脂溶性过低，无法过膜渗透，太高，溶解度低和代谢过快。Lipinski五倍律表述：较好的口服利用度一般需要logP <5，但是最低值却没有提及。研究表明，药物最优的logP是在0-3之间。但是对于溶解度和过膜透性，logD要比logP更能接近真实情况。一般建议logD在1-3之间。

分布

脂溶性也是影响化合物体内分布的一个重要因素。药物血浆蛋白的结合程度，尤其是血清蛋白结合对药物代谢动力学（例如：清除率，分布容积）产生重要影响。并且，由于血液中游离药物是发挥药效的关键，因此，蛋白结合率又能够影响药效。血清蛋白具有丰富的带电残基和内源性脂肪酸转运体，能够与具有相似亲和力的离子型和非离子型分子结合。在此，脂溶性是影响药物与血清蛋白亲和力的一个重要因素。脂溶性还能有决定药物与体内组织结合和血浆蛋白结合程度的比例，两者的平衡决定这药物的体内分布。

药物组织分配研究中一个特殊地方就是在中枢神经系统（CNS）。中枢神经系统中存在血脑屏障（紧密的细胞间连接），因此，脑部药物暴露量不仅是药物与血浆蛋白结合和药物与脑组织结合平衡有关，还与药物是否能够透过血脑屏障有关。对已上市的五十个CNS药物发现，其中超过75%的药物的logP > 2。但是研究表明它们的大鼠脑部渗透性与其logP并无线性关系。在logP值在2-3时处于大脑通透性变化不大。对于口服的中枢神经系统药物，既要求血液中高的非血浆结合来增加CNS系统的药物暴露量，又要高脂溶性高来跨过血脑屏障，最优的logD在1-3之间。

参考文献：Expert Opinion on DrugDiscovery，(2010) 5(3)，235-248

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