原料药FDA检查介绍及文件清单
一、检查目的
为了保证从国外进口的原料药的质量充分符合USP的要求，美国政府规定外国的药物生产商向美国出口药物产品，除了要对该产品的样品进行质量检查之外，还要对药物制造企业的相关设施进行检查才能做出批准与否的决定，FDA现场检查由此而生。
二、检查分类
a)批准前的现场检查(Pre—approvalInspection)，即我们通常说的“FDA检查”，对新药和仿制药品的生产采取的检查行动；
b)定期检查（Biennial），对批准后的药品进行定期的合规性检查，通常两年进行一次；
c)基于投诉、召回或不良反应FDA临时决定进行专门的检查或监督。
三、检查流程
FDA检查通常由一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家到药厂进行4—5日的检查，FDA到药厂后，会和工厂人员先进行一个简短的见面会，在见面会上FDA会首先说明一下检查的背景及检查安排，药厂由负责人向对方介绍所有出席会议人员，出席人员一般包括总经理、质量授权人及各部门的负责人，然后由药厂对工厂进行一个简要的介绍，让检查官对工厂有一个初步的了解。检查主要分为两块：现场视察与文件检查。
一般来说，FDA检查前会发邮件给工厂，说明检查的时间，以及需要的文件等。工厂可以提前根据要求进行文件的准备和翻译工作。
四、检查文件清单
（一）首次会议时准备的文件
公司介绍
l 公司简短的历史介绍，企业的性质，公司的地址
l 公司人数，包括公司各部门的人员数量
l 通讯方式
l 美国的代理商，名称，地址，电话，传真，邮箱
l 公司的作息时间，包括生产的倒班
l 工厂的日程，如近期的维护计划和假期安排
产品列表
l 原料药名称
l 编号
l 销往的市场
l 美国申请号（NDA，ANDA）和持有人姓名
l 申请批准日期
销售列表
近三年销往美国市场的批号清单，列出所有原料药的日期：
l 原料药名称和编码
l 批号
l 生产日期
l 重新加工或返工？（是/否）
l 批状态及上次状态改变的日期
l 批准, 拒绝, 中断
l 收货人和位置
l 发往美国的日期
l 发货量（占比）
l 相关的偏差或OOS调查
产品投诉清单
变更清单
OOS调查的清单
主要SMP和SOP的清单
设备清单
检查产品的生产设备清单
实验室仪器清单
检查产品的QC实验室仪器清单
其它需要准备的文件
l 合格供应商清单
l 近三年来美国市场产品的不合格批次及理由目录
l 美国市场产品近三年年来稳定性失败的目录
l 所检查产品的DMF材料，包括近３年提供给FDA的年报，变更补充申请
l 年度质量回顾
（二）应准备的计划和图表
～工厂平面图～
～公用系统图～
～企业组织机构图～
～关键人员列表～
～ 工艺流程图～
（三）应该提供的英文版文件
l 文件管理及主要文件的目录
l 主要批记录
l 变更控制包括文件变更控制
l 验证总计划
l 投诉处理 SOP
l 偏差管理 SOP
l OOS SOP
l 工艺流程图
l 方法验证SOP
l 稳定性方案 SOP
l 退货和召回 SOP
l 产品研发报告
l 产品研发历史
l 如何开发和优化工艺
l 中试到生产批
l 杂质概况发展
l 关键工艺参数的认定
l 关键产品属性的认定
l 产品年度审核
l 培训管理
l 质量手册或者书面描述质量部门职责的程序
l 物料批号管理
l 不合格品管理
l 返工和再加工
（四）文件检查时需要准备的文件
质量系统
1. 近三年生产的所有批次（包括的状态：生产日期，批准放行或报废的日期或其他信息）
2. 产品年度回顾SOP
3. 投诉调查和召回
4. 调查（工艺/生产偏差）
5. 纠正和预防措施（CAPA）
6. 变更控制
7. 近三年验证状态
8. 培训
9. 返工
10. 供应商的评估
生产系统
1. 批生产记录
2. 工艺验证
3. 清洁验证
4. 生产区域人物流图
5. 设备使用记录，设备维护保养记录
6. 中间体及成品的放行
7. 卫生管理
8. 取样
9. 清场管理
10. 环境监控及消毒
11.标签的管理、签发与检查
设备和设施系统
1. 工厂布局图
2. 水系统/ 描述，图纸
3. 生产设备（专用或非专用），包括验证及维护保养
4. 总体设备的清洁
5. 清洁设备和待清洁设备（脏的）的置存时限
6. 清洁程序的验证SOP
7. 清洁验证的状态
8. 房间洁净级别布局图
9. 计量管理
物料系统
1. 原料，API，辅料和其他的存储管理SOP
2. 取样SOP，包括取样计划
3. 仓库和取样区域的环境监控
4. 不合格品的拒收SOP和隔离、返工
5. 发料到生产区域和成品到仓库的管理
6. 物料批号管理
7. 回收溶剂的控制
8. 销售管理
包装和标签系统
1. 包装物料的接收和储存
2. 标签控制
3. 容器控制
4. 包装记录
5. 生产线的清洁SOP和记录
6. 失效期管理的SOP
QC实验室
1. 实验室SOP的清单
2. 质量标准及分析方法（理化和微生物）
3. 杂质概况
4. 分析方法验证
5. 实验室OOS调查清单，近三年的
6. 清洁验证残留物检测的分析方法
7. 最近三年稳定性研究产品批号清单
8. 报到美国的稳定性研究报告
9. 留样的SOP和储存条件
10. 化验员的培训及资质和能力的确认
11. 实验室的布局图
12. 实验室的组织图
