自 1968 年美国心脏学会颁布了第一个限制胆固醇摄入的饮食指南以来，大众长期认为：胆固醇是“不好”的，高脂肪饮食会增加心脏病发作的风险。但随着研究的逐渐增加， 2015 年的《美国居民膳食指南》又取消了这一限制。胆固醇真的是心脏病的元凶吗？是否还有其他的可能呢？
今天，我们特别对发表在 Nature Outlook 杂志上关于胆固醇争论的文章进行编译，希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。
第二次世界大战结束后不久，有大批美国富商开始死于心脏病发作。当时报纸上铺天盖地的讣告，使生理学家 Ancel Keys 倍感震惊，他决定进行相关的研究。他的发现，从根本上改变了未来几十年的饮食方式。Keys 无法理解为什么拥有充足食物的美国富商患冠心病的几率，要比战后普遍食物短缺的欧洲人高得多。突然，他灵光一现：饮食中的脂肪与心脏病之间是否存在关联？在 1955 年的世界卫生组织会议上，Keys 兴致勃勃地提出了他的饮食-心脏假说。六年后，他出现在了《时代》杂志的封面上，他在杂志中强烈倡议读者避免食用乳制品和红肉等高脂肪食品。Keys 的“七国研究”于 1958 年启动，研究了芬兰、希腊、意大利、日本、荷兰、美国和南斯拉夫中近 1.3 万名中年男子的饮食、生活方式和冠心病的发病率1。研究结果显示，饮食中饱和脂肪含量高的国家，如美国和芬兰，血液胆固醇水平和心脏病死亡率最高。就在 Keys 开始他的试验的那段时间里，“弗雷明汉研究”2对马萨诸塞州一个小镇的 5000 多名居民进行了调查，结果发现高胆固醇是导致冠心病的主要风险因素。这些里程碑式的研究，为美国和英国在上世纪七八十年代的饮食指南奠定了基础。饮食指南建议民众将饱和脂肪的摄入量，减少到总摄入能量的 10%左右，以降低血液中的胆固醇，从而降低心脏病发作的几率。因此，在公众的意识中，低脂饮食一直是健康的同义词。但并不是所有人都同意这种观点。居住在瑞典隆德市的丹麦独立研究人员 Uffe Ravnskov，驳斥了膳食脂肪、胆固醇和冠心病之间的关系，称其为“最大的现代医学丑闻”。Ravnskov 等批评人士表示，Keys 的“七国研究”中的数据，是为了符合这一结论，而精心挑选出来的。例如，Keys 没有将法国的数据囊括进来，而法国的饮食中含有高脂肪，但法国的心脏病发病率相对较低。Ravnskov 所在的“胆固醇怀疑论者国际网络”中大约有 100 名成员，其中一些是心脏病专家，该团体表示，数以百万计的人由于担心自己的心脏健康，而被“束缚”于一种“嚼而无味的饮食”。新墨西哥大学的心脏病学家 Robert DuBroff，过去一直把“饮食中的脂质与心脏病有关”的理论当作福音。但大约 15 年前，他注意到批评这一理论的社论，突然出现在科学文献中。这场关于“膳食脂肪与心脏病”的辩论，促使他重新审视“弗雷明汉研究”。他惊讶地发现，除了总胆固醇异常偏高（每分升超过 380 毫克）或偏低（每分升低于 150 毫克）时，患冠心病的人和没有患冠心病的人的胆固醇水平基本相同。“对于总胆固醇水平处于中间段的绝大多数人来说，胆固醇水平并不能用来区分哪些人患有心脏病，哪些人没有。”DuBroff 说。当你深入探究胆固醇与心血管问题时，你会发现罪魁祸首可能并不是脂质本身，而是将胆固醇运送到细胞内外的脂蛋白。广义上，这些脂蛋白可以分为两类：高密度脂蛋白（HDL），运输我们常说的“好”胆固醇；低密度脂蛋白（LDL），运输我们常说的“坏”胆固醇——会堵塞动脉，增加心脏病发作的风险。这一区别是上世纪 50 年代由美国医生 John Gofman 确定的。他的实验分析了心脏病患者的血浆，结果发现 LDL 水平大幅上升，而 HDL 水平则低于正常水平。1984 年，胆固醇理论得到了广泛的认可。当时，一项约 3800 人参加的试验发现，LDL 水平较低的人，患心脏病或需要做搭桥手术的风险较低3。英国牛津大学的流行病学家 Jane Armitage 表示，LDL 和心脏病之间的联系是毋庸置疑的。作为证据，她指出，LDL 受体蛋白通常会将 LDL 胆固醇从血液中清除，但对于患有家族性高胆固醇血症（LDL 受体蛋白编码基因突变导致的疾病）的人来说，这种蛋白质是有缺陷的。因此，有家族性高胆固醇血症的人， LDL 胆固醇水平会异常高，如果不加以治疗，他们患冠心病的可能性，是没有这种突变的人的 13 倍。他汀类药物（通过抑制肝脏中产生胆固醇的酶，来降低 LDL 的药物）的出现，巩固了“LDL 胆固醇在心脏病中起重要作用”的观点。在 20 世纪 90 年代早期，“斯堪的纳维亚辛伐他汀生存研究（Scandinavian Simvastatin Survival Study）”表明，辛伐他汀可有效降低 LDL 胆固醇和心脏病发作的风险4。从那以后，大量随机临床试验表明，他汀类药物可以减少心脏病发作、中风和死亡。2016 年的一项综述得出的结论是，每1万名血管疾病患者中，每天服用他汀类药物，可预防 1000 例心脏病发作、中风和冠状动脉搭桥5。Armitage 说：“在这样强有力的证据面前，居然还有人怀疑他汀类药物能否挽救心血管疾病高危人群的生命，这似乎是不可思议的。”然而，一些研究人员仍然心存疑虑。DuBroff 认为，支持他汀类药物的大量证据，从未得到充分的验证。他对已发表的比较几种降胆固醇药物与安慰剂的临床试验进行了系统回顾，发现这些药物并不一定会降低心血管疾病的死亡风险6。他说，尽管大多数专家普遍认为他汀类药物的证据很充分，但对于通过其他作用机制发挥降胆固醇效果的药物（如贝特类和依折麦布），专家就不会说它们可以降低心血管疾病的风险。“如果这种'降低胆固醇可降低心脏病发作风险’的概念是有效的，”他问道，“那为什么其他的降胆固醇药物在减少心血管事件方面没有同样的效果呢？”
Armitage 坚信“胆固醇理论”在科学上是合理的，但她承认很难从饮食研究中得出关于心脏病的直接结论。在金标准的随机对照试验中，受试者采用多不饱和脂肪酸（如植物油中的脂肪酸）替代饮食中的饱和脂肪，以此降低血液中的 LDL 胆固醇水平。但是，奇怪的是，大多数试验都没有显示出对死亡率的改善作用。许多其他关于心脏病的饮食研究都是观察性的，并且依赖参与者的记忆完成一份食物问卷——这种方法有其局限性。英国谢菲尔德大学的心脏病学家 Tim Chico 说：“这些研究提供了与心脏病相关的食物类型的总体指南。”然而，他补充道：“这种关联并不能证明两者之间存在因果关系。”这些相互矛盾的研究结果可能表明，食用饱和脂肪的危害被夸大了，而导致心脏病发病的其他饮食成分可能被忽视了。在 Keys 登上《时代》杂志封面的四年前，英国生理学家 John Yudkin 提出了这样一个观点——对公众健康的真正威胁，来源于糖。在当时，他的发现在很大程度上被忽视了。然而，2016 年有消息称，上世纪 60 年代，一些影响力巨大的研究淡化了糖在冠心病中的作用，而这些研究正是由制糖业资助的7。在这一发现之后不久，“前瞻性城乡流行病学（PURE）”研究的结果表明，高碳水化合物的饮食，而不是脂肪，是早逝的“门票”。该研究并没有发现，高脂肪摄入与心脏病或心血管疾病发生之间的联系8。此外，研究表明，高饱和脂肪的饮食，实际上减少了大约 20%的中风风险。“新的数据显示，精制糖可能是我们饮食中的罪魁祸首，而不是脂肪。”首席研究员、加拿大汉密尔顿人口健康研究所的营养学家 Mahshid Dehghan 说。但 PURE 是一项依赖于问卷调查的观察性研究，因此与许多其他营养研究一样，存在着局限性。DuBroff 不再称自己为“全面的胆固醇论怀疑者”，但他确信，把责任归咎于“坏”的胆固醇，可能是片面的。“只关注 LDL，是对一种非常复杂的疾病过程的过度简化。”他说。他指出，Ravnskov 参与撰写的一项研究发现，LDL 胆固醇水平最高的人，似乎比 LDL 胆固醇水平最低的人，寿命更长9。2019 年的研究表明，一种特定的 LDL 亚型的水平，可能比 LDL 的总量，更能预测心脏病发作10。DuBroff 说，想要搞清楚关于胆固醇影响的困惑，需要对其他可能导致心脏病的生化机制和饮食成分进行更多的研究，比如胰岛素抵抗和炎症。尽管有人对 Keys 最著名的工作进行了批评，但对他自己而言，他的生活方式似乎很管用。他于 2004 年去世，享年 100 岁。他一生大部分时间都遵循地中海饮食（富含橄榄油、淀粉类食物和蔬菜，低饱和动物脂肪）。这也是 Chico 常常推荐给患者的饮食计划。如果他们想放弃意大利面并且采纳碳水化合物含量很低的饮食，他并不会感到惊讶。“为什么必须是非此即彼的选择？”他说，“我非常希望听到一个更有建设性的讨论，关于我们该如何应对心脏病的多种影响，而不是一个或另一个理论之间的人气竞争。”
参考文献：
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1.Keys, A. (ed.) Circulation 41, S1–S211 (1970).
2.Kannel, W. B., Dawber, T. R., Kagan, A. & Stokes, J. Ann. Intern. Med. 55, 33–50 (1961).
3.The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial. J. Am. Med. Assoc. 251, 351–364 (1984).
4.Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 344, 1383–1389 (1994).
5.Collins, R. et al. Lancet 388, 2532–2561 (2016).
6.DuBroff, R., Malhotra, A. & de Lorgeril, M. BMJ Evid. Based Med. https://doi.org/ghzn8g (2020).
7.Kearns, C. E., Schmidt, L. A. & Glantz, S. A. JAMA Intern. Med. 176, 1680–1685 (2016).
8.Dehghan, M. et al. Lancet 390, 2050–2062 (2017).
9.Ravnskov, U. et al. BMJ Open 6, e010401 (2016).
10.Hua, J. & Malinski, T. Int. J. Nanomed. 14, 8973–8987 (2019).
原文网址：
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01455-4
