胶质母细胞瘤是一种恶性脑瘤，复发率很高，由于血脑屏障和血液肿瘤屏障（BBB/BTB），药物的开发十分困难，而且现有的多种治疗方案与严重的治疗相关的毒性有关。为了将药物递送到颅内，美国西北大学的研究人员开发了1种球形核酸药物（spherical nucleic acid, SNA），这种药物由核心的Au纳米颗粒与靶向Bcl2L12的小干扰RNA共价结合而成，Bcl2L12是胶质母细胞瘤（GBM）的一个致癌基因。球形核酸药物结构如下图所示：这种药物能在静脉注射全身给药后穿越血脑屏障，靶向Bcl2L12并下调其表达，并能促进肿瘤细胞的死亡。研究结果于3月10日发表在ScienceTranslational Medicine上。
来源：Science Translational Medicine
研究人员首先在食蟹猴中进行了毒理学研究，评估给药后可能出现的毒性作用，确定了无明显损害作用水平（NOAEL）为8 mg/kg。随后在西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心的8例复发性胶质母细胞瘤患者中进行了单臂、开放标签的0期临床试验（NCT03020017），通过这些研究来确定SNA通过静脉全身给药的安全性、药代动力学和生物分布等。0期试验使用的药物剂量为0.04 mg/kg相当于NOAEL的1/50，确保了对人体的无害性。患者在接受静脉注射药物治疗后，肿瘤进行切除，用于分析药物如何穿过血脑屏障以及对肿瘤细胞的影响。安全性方面，试验中没有观察到4或5级临床相关不良事件，仅发现了两个严重不良事件（>3级）：低磷血症和淋巴细胞减少症。而且在所有分析的肿瘤标本（8例中的6例）中均可检测到Au，在血管周围和肿瘤实质区域，Au积累在肿瘤相关内皮细胞中，并被肿瘤相关巨噬细胞和Ki67阳性肿瘤细胞所吸收。
来源：Science Translational Medicine
与未经治疗的原发性肿瘤相比，8例复发患者中的4例表现出Bcl2L12蛋白的显著下调，而且Bcl2L12蛋白在肿瘤复发期间没有显著变化。此外，治疗后患者肿瘤细胞也表现出了caspase-3活化的增强和野生型p53蛋白表达的增加。
来源：Science Translational Medicine
总的来说，这是首个可以全身给药的SNA药物，尽管GBM肿瘤摄取药物的机制尚未完全阐明，但研究人员推测血脑屏障内皮细胞上表达的清道夫受体（SRA）提升了对siRNA的识别，随后的转胞吞作用将SNA牢固地渗透到大脑和肿瘤中。
SNA结构特点与作用机制 （来源：西北大学）
Robert H. Lurie综合癌症中心主任Leon Platanias博士说："这些发现首次表明了球形核酸对脑肿瘤进行药物递送的潜力，对这类肿瘤的治疗具有重要的长期转化意义。"[1] Priya Kumthekar et al. A first-in-human phase 0 clinical study of RNA interference–based spherical nucleic acids in patients with recurrent glioblastoma. Science Translational Medicine (2021)[2] New spherical nucleic acid 'drug' kills tumor cells in humans with glioblastoma（来源：西北大学）
