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阿替利珠单抗单药治疗为PD-L1高表达晚期NSCLC患者带来全面生存获益。
非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，大多数NSCLC患者在确诊时已属晚期[1]。靶向药物的出现显著改善了驱动基因阳性晚期NSCLC患者的生存[2]；对于驱动基因阴性的患者而言，传统治疗方案以含铂双药化疗为主，总体预后较差，患者的远期疗效亟待提高[1]。改善治疗现状、寻求长期生存已成为晚期NSCLC患者最迫切的临床需求。近年来，肿瘤免疫治疗发展迅猛，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在肺癌、尤其是驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中取得了突破性进展，为患者带来了生存获益，也改变了晚期NSCLC的治疗格局。目前多个PD-1抑制剂获批用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线、二线治疗[3]，PD-L1抑制剂的表现也不遑多让。全球首个PD-L1抑制剂阿替利珠单抗已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准联合其他治疗方案或单药用于驱动基因阴性晚期NSCLC的一线及二线治疗[3]。据悉，阿替利珠单抗的非小细胞肺癌适应证即将在中国上市，单药用于PD-L1高表达且EGFR/ALK阴性的转移性NSCLC患者的一线治疗。该适应证的申请是基于IMpower110研究（NCT02409342）的结果。值此之际，“医学界”特邀上海肺科医院周彩存教授就IMpower110研究及晚期NSCLC的免疫治疗等话题进行了深入交流。IMpower110为PD-L1高表达晚期NSCLC患者带来一线治疗新选择医学界：阿替利珠单抗此次申报的关键性临床研究IMpower110已公布了最终结果，您如何解读该数据？其带来的临床意义是什么？周彩存教授：IMpower110研究是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验，旨在对比阿替利珠单抗和标准化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞/吉西他滨）一线治疗晚期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究纳入了572例初治晚期NSCLC患者，其中554例为驱动基因阴性（WT）。入组患者按照1:1的比例，随机接受阿替利珠单抗或标准化疗治疗（图1）。在维持治疗阶段，阿替利珠单抗组不允许交叉治疗。研究的主要终点为总生存期（OS），次要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）以及缓解持续时间（DOR）[4]。
该研究根据患者肿瘤组织PD-L1的表达情况，将入组人群分为三类，即TC3或IC3（PD-L1高表达）WT、TC2/3或IC2/3（PD-L1中-高表达）WT、TC1/2/3或IC1/2/3（不论PD-L1表达水平）WT（表1），并按此顺序对3类人群的主要OS终点进行分层检验。仅当所有3个人群的主要终点均为阳性时，才能对次要终点PFS进行正式检验。表1. IMpower110研究设计中的TC与IC分级2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会报道的主要分析结果显示：在PD-L1高表达（TC3或IC3）WT人群中，阿替利珠单抗组与化疗组中位OS分别为20.2个月和13.1个月（HR=0.59，95%CI：0.40-0.89，P=0.0106），延长7.1个月；两组12个月OS率分别为64.9%和50.6%（图2）。根据2020年欧洲肺癌大会（ELCC）更新的数据报道：两个治疗组的中位PFS分别为8.2个月和5.0个月（HR=0.59，95%CI：0.43-0.81，P=0.0010）；ORR分别为40.2%和28.6%，中位DOR分别为38.9个月和8.3个月。
图2. PD-L1高表达WT人群OS结果（主要分析）IMpower110研究结果表明，阿替利珠单抗为PD-L1高表达NSCLC患者带来较为显著的统计学和临床意义的OS获益；同时，患者的PFS、ORR和DOR均有临床意义的改善。医学界：疗效与安全性是评估药物的两项关键性指标，IMpower110研究中阿替利珠单抗已展现出令人惊喜的疗效，请问其安全性表现如何？周彩存教授：IMpower110研究中阿替利珠单抗的安全性资料与既往观察结果一致，未发现新的或非预期的安全性信号。阿替利珠单抗相较化疗3级及以上不良事件（AE）发生率更小，安全性更佳（表2）。阿替利珠单抗组最常见的免疫相关不良事件（irAE）为瘙痒和甲状腺功能减退，均为临床可控（图3）。
图3. IMpower110研究中两组最常见的AE阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1高表达、驱动基因阴性的晚期NSCLC兼具良好的疗效与安全性，将为中国晚期NSCLC患者提供新的、安全有效的治疗选择。医学界：IMpower110研究中设计了生物标记物（SP142、SP263和22C3抗体免疫组化分析PD-L1表达以及血液肿瘤突变负荷检测）分析，请问该设计对整个IMpower110研究起到了什么作用？周彩存教授：在IMpower110研究中，接受SP142、22C3及SP263抗体免疫组化（IHC）检测的WT患者分别有554例、534例及546例。研究结果表明，尽管这三种抗体的检测平台、灵敏度及评分算法不一致，但不论是SP142、22C3或SP263抗体检测，都观察到PD-L1高表达患者能从阿替利珠单抗单药治疗中获得稳定的OS和PFS获益。该生物标志物研究再次证实了对于PD-L1高表达的NSCLC患者，阿替利珠单抗单药是一种可靠的、新的一线治疗选择方案。医学界：肺癌免疫治疗仍然是研究的热点和重点，您觉得该领域未来还有哪些可以探索的方向？周彩存教授：ICI的出现为肺癌治疗带来了革命性突破，但免疫治疗还有很多问题亟待解决，未来仍有很多需要探索的方向。首先，目前能从免疫治疗中获益的患者群体有限，如何准确预测免疫治疗疗效、筛选能从免疫治疗中获益的患者群体是非常重要的研究方向。免疫治疗生物标志物的研究与探索有助于实现该目标。第二，免疫治疗的临床应用越来越广泛，随之而来的irAE愈发值得关注。有效的irAE处理与管理还需要多学科共同协作。第三，肿瘤免疫治疗的耐药问题仍不可避免，如何克服耐药也是需要更多探索的方向。第四，新一代ICI，如TIGIT、LAG-3抑制剂的相关研究已经兴起，这些新的ICI有望给肿瘤患者带来新的突破，未来也需要对其他免疫治疗的相关通路进行积极探索。第五，免疫治疗联合其他免疫治疗、化疗、放疗、抗血管生成治疗等治疗模式是发展趋势，如何寻找最佳的联合模式也是未来免疫治疗的探索重点。在采访最后，周彩存教授谈到，阿替利珠单抗一线治疗晚期NSCLC的临床研究众多，包括单药，联合化疗、抗血管生成，以及双免疫联合等，并取得了良好成果。阿替利珠单抗有望为晚期肺癌患者提供更全面、可靠的治疗选择，也为晚期肺癌患者带来更多的生存希望。
周彩存教授
同济大学附属上海肺科医院肿瘤科主任、同济大学医学院肿瘤研究所所长。中国临床肿瘤学会执行委员、中国临床肿瘤学会非小细胞专委会主任委员、中国医促会胸部肿瘤分会主任委员、国际肺癌研究学会董事会委员（IASLC BOD）、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员、中国医师协会肿瘤分会常委、上海市抗癌协会 副理事长、上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主任委员、上海市医师协会肿瘤分会副会长、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市领军人才。参考文献：
[1] 周彩存, 王洁, 步宏等. 中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2019年版）[J]. 中国肺癌杂志. 2020; 23(2): 65-76.
[2] 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南（2015版）[J]. 中华肿瘤杂志. 2015; 37(10): 796-799.[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南 [M]. 2020.[4] Roy S. Herbst, Giuseppe Giaccone, Filippo de Marinis, et al. Atezolizumab for First-Line Treatment of PD-L1–Selected Patients with NSCLC [J]. N Engl J Med. 2020; 383: 1328-1339.调研：您如何依据PD-L1检测结果来指导临床实践？
