【文献快递】立体定向放射外科治疗放射诱发脑膜瘤
《Journal of Neurosurgery》杂志2021 年1月1日在线发表美国、加拿大、西班牙、捷克等的Adomas Bunevicius, Mohand Suleiman, Samir Patel,等十二位专家撰写的《立体定向放射外科治疗放射诱发脑膜瘤:多中心研究Stereotactic radiosurgery for 、treatment of radiation-induced meningiomas: a multiinstitutional study》（doi: 10.3171/2020.7.JNS202064.）。
目的:
放射诱发脑膜瘤(RIMs)与进袭性(aggressive)临床行为有关。立体定向放射外科(SRS)有时被考虑用于选定的放射诱发脑膜瘤(RIMs)。作者调查了SRS对放射诱发脑膜瘤(RIMs)管理的有效性和安全性。
放射诱发脑膜瘤(RIMs)是由电离辐射颅脑引起的最常见的继发性颅内肿瘤。它们发生在既往接受过脑瘤或白血病治疗或头癣（tinea capitis）治疗的患者或长期原子弹幸存者（long-term atomic bomb survivors）。颅脑照射和发生放射诱发脑膜瘤(RIMs)之间的潜伏期可能超过20年，较高的辐射剂量与较短的肿瘤发生潜伏期相关。在原来的（original）颅脑放射治疗(RT)的治疗野内出现放射诱发脑膜瘤(RIMs)，在组织学和放射影像学上与以前放射过的脑肿瘤或病变不同，并且发生在没有已知的遗传易感性的脑肿瘤患者中。与散发型脑膜瘤相比，放射诱发脑膜瘤(RIMs)具有不同的遗传学特征;与散发型脑膜瘤相比，放射诱发脑膜瘤(RIMs)可能具有组织学异型性（atypical），发生于多灶位置，且在观察期间数目增加，从而使大体全切除和局部肿瘤控制更具挑战性。
切除术通常被认为是可接近的放射诱发脑膜瘤(RIMs)的初始治疗，它可以被治愈。然而，由于经常出现多发性放射诱发脑膜瘤(RIMs)，骨结构和血管受累，进袭性和侵袭性生长模式，以及位于手术无法进入的大脑区域，完全切除放射诱发脑膜瘤(RIMs)常常受到阻碍（be precluded）。对于不能完全切除的放射诱发脑膜瘤(RIMs)，常考虑行RT治疗。由于这种疾病相对罕见，立体定向放射外科(SRS)治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)的经验仍然有限。先前发表的关于 SRS治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)的经验仅限于单中心系列、小样本和有限的随访时间。需要进一步的研究来更好地定义SRS治疗辐射诱导的颅内肿瘤的安全性和有效性。在这个使用SRS治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)患者的大的、多中心的连续系列中，我们调查了SRS治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)的有效性和安全性。
方法:
从12个参与国际放射外科研究基金会的机构中，作者汇总了既往有颅脑照射，随后临床诊断为WHO I级脑膜瘤并采用SRS治疗的患者。
对52例患有放射诱发脑膜瘤(RIMs)的患者进行的60次SRS治疗(58例单次分割SRSs和2例大分割SRSs)的信息可用于分析(表2)。65%的SRS治疗的是单发放射诱发脑膜瘤(RIMs)，35%是多发放射诱发脑膜瘤(RIMs)。每个SRS治疗的平均靶体积为8.61± 7.80 cm3(中位数6.20 cm3，范围0.3-28.40 cm3)。在接受单次分割SRS治疗的患者中位处方剂量为14Gy(范围8 - 20Gy)。中位最大剂量为26Gy(范围16 - 55Gy)。RIM患者从首次颅内放疗到SRS的中位间隔时间为29年(范围为4-55年)。
结果:
52例经组织学证实或放射影像学检查怀疑为WHO I级放射诱发脑膜瘤(RIMs)的患者接受了60次SRS治疗。初始颅脑放射治疗和SRS治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)时的中位年龄分别为5.5岁和39岁。颅脑放射治疗最常见的原因是白血病(21%)和髓母细胞瘤(17%)。39例(35%)多发放射诱发脑膜瘤(RIMs)，平均靶体积为8.61±7.80 cm3，中位处方剂量为14 Gy。影像学随访中位时期为48个月(范围4-195个月)。有9例(17%)患者在SRS治疗后发生放射诱发脑膜瘤(RIMs)进展，中位持续时间为30个月(范围3-45个月)。SRS治疗后5年无进展生存率为83%。治疗体积≧5 cm3预测病情进展(HR 8.226, 95% CI 1.028-65.857, p = 0.047)。7例(14%)患者在SRS治疗后1至72个月出现了新的神经系统症状或经历了SRS治疗相关并发症或T2信号改变。
讨论：
我们探索SRS治疗放射诱发脑膜瘤(RIMs)的安全性和有效性的系列研究，从多中心队列研究中为肿瘤控制和失效模式提供了新的见解。SRS与大多数患者对放射诱发脑膜瘤(RIMs)的持久局部控制相关，具有可接受的安全性。85%的患者在最后一次随访时神经状态稳定或改善，14%的患者出现了新的神经症状或与SRS相关的影像学改变。我们的发现包括了迄今为止最大的一个系列的此类发现，并表明SRS与持久的RIM局部控制率相关，这与之前的SRS对散发性脑膜瘤的局部控制率相当。中位影像随访期为47.6（范围3.8-194.6个月），在SRS治疗后的3 - 45个月经历了RIM的进展。SRS后2年和5年的PFS率分别为92%和83%。在我们的研究中，RIM的长期局部肿瘤控制率与散发脑膜瘤的局部肿瘤控制率相当，后者通常超过85%。Kondziolka和他的同事对19例接受SRS治疗的RIM患者进行了研究，中位随访时间为44个月，与之前报告的75%的RIM控制率相比，本研究中的局部RIM控制率更高。另一个单中心的系列研究中，12例接受SRS治疗的RIM患者，随访中位间隔35个月，发现所有接受治疗的患者都达到局部肿瘤控制，有2例远处肿瘤复发。一个额外的SRS治疗17例RIM 患者单中心系列的5年局部肿瘤控制率为100%,SRS后65个月治疗失败。当前的研究和先前发表的研究有力地表明,大多数患者接受SRS治疗RIM能有持久长期的局部病变控制。但由于SRS治疗失效较晚，在SRS治疗RIM 后应考虑长期影像学监测。另一个潜在的限制是，尚不清楚在SRS后，最终发生疾病进展的RIM是否比散发的RIM以更进袭(aggressive)或更快的方式进展，或者从机械的角度来看，额外的辐射最终是否加剧了染色体不稳定性或RIM内的突变负担。
RIM的初始治疗通常考虑切除。如果技术上可行，大体全切除术可以治愈，手术可以评估脑膜瘤的分级，这对于指导辅助治疗很重要。开颅切除和组织获取的另一个好处是可以排除其他罕见的病理，如血管外皮细胞瘤、淋巴瘤、孤立性纤维肿瘤等。然而，由于RIM的频繁多样性和骨、血管或神经结构的侵袭，大体全切除RIM并不总是可能的。在我们的研究中，三分之一的患者有多个RIM，一半的脑膜瘤发生在颅底。对于位于难以接近的位置、有多个病灶和不适合手术的RIM患者，应考虑使用SRS治疗。根据RIM的位置，对于之前接受过广野放疗（wide-field RT）但没有超过关键正常结构(如视神经和交叉)的耐受剂量的患者，重复常规分割放疗的计划可能是困难的。SRS允许对RIM进行空间精确和适形治疗，从而有助于减轻与较宽的治疗野相关的潜在风险和低剂量冲洗（low dose wash）(减少对周围结构的剂量)分割放疗方法。
我们排除了组织学证实为WHO II级和III级脑膜瘤的患者，因为已经确定他们对SRS治疗更有抵抗性，比WHO I级肿瘤有更进袭性的临床病程，而且它们通常需要多种治疗方法。然而，61%的研究患者没有组织学诊断。较高的WHO级别脑膜瘤与较差的局部疾病控制和较差的预后相关。例如,SRS治疗WHO II级非RIMs的5年局部控制率范围从50%到60%,而SRS治疗WHO III级非RIMs的5年局部控制率只有10%。这些发现表明RIM长期控制可能不如散发性WHOI级脑膜瘤,但优于高级别散发性脑膜瘤。的确，RIM的遗传学和突变景观与散发性脑膜瘤不同，可能有放射生物学意义。例如，与散发性脑膜瘤相比，RIM有更常见的染色体1p和22q的合并丢失以及更复杂的染色体畸变，而靶向突变则不常见。需要进一步的研究来阐明RIM的分子特征和可能的治疗靶点。
在多因素回归分析中，治疗体积≧5 cm3是SRS后肿瘤进展的独立预测因子。在单因素分析中，较大的SRS患者年龄、存在多发(vs单发)以及治疗体积≧5 cm3与较短的无进展生存期相关。这些发现与研究结果在一系列从匹兹堡大学的报道,较大的靶体积与RIM短的SRS治疗无进展生存期（ PFS）相关。SRS治疗RIM的文献综述发现,与得到控制的肿瘤比较SRS后治疗失效的肿瘤较大(分别为10.7立方厘米,和2.2立方厘米),而两组之间的年龄、性别、肿瘤级别相似。较大的肿瘤体积也与使用有SRS治疗散发脑膜瘤的局部控制较差有关。对于超过5cm3的RIM患者，应考虑SRS治疗后的进展高风险，这也可能影响患者的随访频率。这一发现还表明，当RIM较小时，早期SRS可能预示着患者的长期疗效较好。
边缘剂量以前被认为是RIMs局部控制和散发性脑膜瘤的重要预测因子。然而，在本研究中处方辐射剂量与RIM的局部控制无关，这可以解释为样本量小、SRS治疗失败率小。本系列处方的中位照射剂量为14 Gy，范围为8-22 Gy。其他组以前也报道过类似的RIMs处方剂量，中位处方剂量为13- 14Gy(范围8-20Gy)。RIMs的处方剂量与散发性WHO I级脑膜瘤常用的处方照射剂量一致，强调在有颅脑照射史的患者中，将常用照射剂量应用于优化脑膜瘤的局部控制。
中位临床随访期为47个月(范围为8-192个月)，3例患者在SRS后出现新的神经系统症状，1例患者出现神经系统症状伴瘤内出血。3例患者T2信号改变，但无神经系统功能下降。在之前一项针对伽玛刀放射外科(GKRS)治疗RIM的研究中，注意到在SRS治疗后，有类似的并发症发生率(5.3%)和瘤周影像信号变化。Jensen和他的同事描述了一例(占所有接受治疗患者的6%)在SRS治疗RIM 后癫痫发作活动增加，这与影像学研究中有与放射外科相关的改变有关。另一组在有RIM的情况下，SRS毒性发生率较高(n = 2,17%)，发生在SRS后3 - 4个月内，包括颅神经病变和腿部无力/麻木。在脑膜瘤中，与SRS相关的短暂和永久性神经系统并发症的发生率低于10%，多达40%的患者在SRS治疗后出现新的或恶化的瘤周水肿。这些研究结果表明，SRS治疗RIM的安全性与SRS治疗散发性脑膜瘤后的不良事件风险相当。细致的SRS计划是至关重要的(Meticulous SRS planning is of paramount importance)，为了避免并发症，必须进行SRS计划。
在我们的研究中，有39%的患者是偶然发现RIM的。对于偶然发现的散发性脑膜瘤，经常建议进行影像监测。然而，最近的一项系统回顾和荟萃分析显示，在偶发脑膜瘤的治疗中存在显著差异，包括主动监测(50.7%)、手术(27.3%)和SRS(22.0%)。由于索引病变大脑成像的频率增加和已知的颅辐照和RIM的发生之间的联系,有因各种脑部病变接受既往颅脑照射史的患者检测到无症状的RIM等小病灶的风险升高。对RIM的治疗策略(观察vs积极治疗)和时机的选择应考虑RIM的大小、位置、症状、既往治疗、是否易于切除和患者的偏好。可以预期可以降低相比散发性肿瘤的有更高可能性和更迅速进展的RIM,以及因脑部肿瘤有既往颅脑照射史,和如切除术等其他治疗史的，并基于他们过去的个人经历明确干预意见的患者开始积极治疗的临界值。
结论:
SRS治疗与大多数患者的放射诱发脑膜瘤(RIMs)的持久局部控制相关，具有可接受的安全性。对于被认为次优的（are deemed suboptimal）、不适合手术的患者和肿瘤，以及切除后肿瘤再次进展的患者，可以考虑使用SRS治疗。