结构脑网络异常与癫痫术后复发可能性
1. 摘要
目的：我们评估了耐药颞叶癫痫(TLE)患者的术前脑结构网络和临床特征，以确定与术后癫痫复发的相关性。
方法：我们研究了51例颞叶前部切除术的TLE患者和29例健康对照者的资料。对于每个患者，我们使用术前结构MRI、弥散MRI和术后结构MRI生成2个网络:术前网络和手术备用网络。在控制方面，我们对这些网络进行标准化，确定了术前异常节点的数量，并期望手术可以避免异常节点的出现。我们将这2种异常测量和13种来自每个患者的常见临床数据合并到一个鲁棒的机器学习框架中，以估计患者特定的术后癫痫持续的机会。
结果：节点异常较多的患者在1年内完全无癫痫发作的几率较低，即使1年内无癫痫发作，5年内复发的几率也较高。与预后良好的患者相比，预后差的患者在手术保留的神经网络中异常节点的数量和位置更广泛。在预测不成功的癫痫发作结果(国际抗癫痫联盟[ILAE]3-5)方面，与预测完全无癫痫发作(ILAE 1)相比，我们的曲线下面积为0.84±0.06，特异性为0.89 ±0.09。此外，模型预测癫痫复发的可能性与第1年手术结局的分级显著相关，并与术后5年的复发相关。
结论：节点异常提供了一种个性化的、无创的标记物，可与临床数据结合，更好地评估ATLR后1年发作自由度和随后5年复发的机会。
分类证据：本研究提供了节点异常预示术后癫痫复发的第二类证据。
2. 简述
本研究的主要目的是了解颞叶癫痫(TLE)手术后结构网络异常与癫痫发作结局的关系。我们对手术保留的神经网络的异常进行了研究，因为从概念上讲，术后结果可能取决于术后剩余的部分。我们的研究涉及3个主要问题。
(1)手术保留网异常多的患者术后恢复效果更差吗?
(2)在无癫痫发作的患者中，手术减少节点(区域)异常的情况是否多于非无癫痫发作的患者?
(3)如果将淋巴结异常测量与患者常见的临床变量一起使用，它是否可以概括为对患者术后癫痫自由发作的几率做出特定的预测?
我们的研究表明，手术剩余神经网络的节点异常是一个重要的指标，需要与其他术前临床因素一起考虑，以评估难治性TLE患者较差的癫痫预后风险。
3. 结果
结果分为3部分。首先，我们评估了有较多异常节点(即较高的异常负荷)的患者术后是否容易发生ILAE 3至5(较差)的癫痫预后。结果最初是在12个月后测量的，然后是在以后的几年。其次，我们研究了在无癫痫发作组和无癫痫发作组之间，手术降低节点异常负荷的效果。第三，我们确定了节点异常测量的泛化性，如果它将与其他临床属性一起纳入临床环境，以估计新患者癫痫复发的机会。
图1 估计病人特定的手术网络
图2 整体流程
3.1 异常负荷与第1年的手术结果和后期癫痫复发相关
我们研究了手术切除网络和术前网络的异常负荷。图3,A到D显示了4例患者手术切除网络中的正常节点。图3A、B中患者术后1年无癫痫发作(ILAE 1)，有先兆(ILAE 2)，术后无复发;他们的节点异常负荷相对较低。图3C中的患者在术后1年最初只有先兆(ILAE 2)，但后来复发;该患者表现出较高的异常负荷。图3D中异常负荷最高的患者，在1年的ILAE 5手术结果最差，随访持续。在这4例患者中，更大的异常负荷与第1年更糟糕的预后和随后几年癫痫复发相关。
图3E显示了整个队列患者手术备用网络的节点异常负荷。术后1年未发作的患者(ILAE 3+)的异常负荷明显高于未发作的患者。在这里,我们选择分析ILAE 2作为一个单独的组,因为临床资料表明,这些患者,尽管在第一年没有禁用发作,在但后来几年更有复发倾向。如果只研究一年后癫痫发作消失的患者(即ILAE 1-2)的子集(图3,F和G)，复发患者的异常负荷高于未复发患者。
图3中的节点异常，由手术切除的网络计算，定义为异常至少10%的节点连接。在选择阈值时，无癫痫发作组和非无癫痫发作组之间的区别(AUC)最高。对其他阈值和替代网络分割的结果进行了比较。因此，节点异常负载测度的判别能力在阈值选择或分段方案选择上是一致的。
我们在术前网络中也发现了类似的结果。ILAE3 ~ 5期患者的异常节点明显多于ILAE 1期患者。然而，这种效应的大小不如手术保留的网络明显，鉴别能力相对较差。因此，我们的研究结果表明，手术保留网络，即术前网络的手术知情子网络，在鉴别无癫痫患者和非无癫痫患者时更具歧视性。
图3 手术未切除网络中异常节点数与1年手术结局和复发之间的关系
3.2 减少异常负荷上的手术相关效应
手术在减少异常负荷方面有多少效果?我们调查了手术幸存网络和术前网络在异常负荷方面的差异，以及手术引起的非正常负荷的预期变化是否在一组结果组中比另一组更大、更广泛。ILAE 1组(无癫痫)和ILAE 3 ~ 6组(非无癫痫)不同脑区异常节点比例见图4,ILAE 2组中间患者见补充图S5。就手术的空间范围而言，无癫痫发作组异常节点比例的预期减少比无癫痫发作组更普遍。与术前相比，ILAE 1组在4个同侧区域的手术保留网中异常节点的比例显著下降:颞叶皮层下,枕叶和额叶(图4中,A和B)。ILAE 3 - 5组,然而,异常节点的比例的下降并没有显著的同侧或对侧的任何区域(图4中,C和D)。类似的手术相关效应在不同的阈值被发现节点异常。在异常负荷的减少方面，ILAE 1组患者比ILAE 3 ~ 5组患者有更大比例的减少;然而，他们的绝对减少没有显著差异。因此，我们认为TLE手术在无癫痫组比在非无癫痫组引起更大范围的异常负荷降低。
图4 在1年没有癫痫发作的组中，手术减少节点异常的效果更广泛
3.3 12月发作自由度个体化预测额外的提示ILAE分类和后期复发
当与其他临床属性一起使用时，我们评估了异常测量的广泛性，以预测患者特异性预后较差的机会。通过嵌套交叉验证，我们建立了机器学习模型，在12个月时将未见(测试)的新患者分类为ILAE 1或ILAE 3至5组。我们将ILAE 2的患者从模型的训练阶段中忽略的理由是，因为他们在晚年有发作的倾向，因此他们位于无发作组和非无发作组之间的一个频谱上。该模型还对每个患者进行了评分，并给出了他们属于这两类中的任何一类的概率。值得注意的是，该模型对数据的3个方面是盲的:(1)所有ILAE 2的患者;(2) ILAE分类3、4和5(模型简单地认为这些是不良结果);(3)在以后的年份的结果。
我们在模型中包含了15个特征:13个临床特征、术前异常负荷和手术未发生异常负荷。这些特征描述了患者的术前表现，我们根据他们准确预测1年手术结果的综合能力来评估他们。然而，在预测手术结果方面，一些特征可能不如其他特征具有决定性;包含信息量较少的特征会导致预测性能下降。因此，通过逐步去除信息较少的特征，我们获得了术前特征的组合，这些特征可确定100%的患者术后1年癫痫预后不佳(即特异性)。在图5A中绘制特征消除每一步的AUC，在图5B中的一个示例点(用星号标记)放大，并在插图中显示相应的混淆矩阵。所有逐步特征剔除的平均预测性能是稳健的。图5A中的下面部分映射了每次特征去除迭代后的特征重要性。手术切除网络的节点异常是最重要的信息特征;与下一个最重要的特征:手术年龄和术前服用抗癫痫药物的数量相差1.5标准差。因此，包括异常指标来表征难治性TLE患者的术前属性，在预测术后1年的手术结果方面具有高而稳健的分类性能。
图5 1年发作结果预测
接下来，我们分析了该模型分配给每位患者的非无癫痫性手术结果的得分/概率。较大的概率表明术后第1年癫痫发作的预测可能性较大(即ILAE 3+组)。因为该模型只在二进制ILAE 1和ILAE 3 5结果上进行训练，所以它对ILAE类数据的频谱是盲的。我们发现，尽管对这些信息一无所知，癫痫复发的预测可能性与第一年ILAE手术结果量表呈正相关(图5C)。这种正相关是一致的，即使对只训练手术未切除节点异常特征的模型也是如此(图5A)。因此，我们的研究结果表明，当对患者的术前临床特征和异常措施进行评估时，可以告知患者术后1年可能出现的ILAE癫痫结局类别。
术前特征对预测癫痫的长期复发有多重要?我们通过检查癫痫复发的预测可能性和第1年无癫痫发作(ILAE 1 2)患者的实际复发数据之间的关联来分析这一点。第1年发作未消失的患者(ILAE 3 5)不包括在复发类别中。我们发现，当结合临床和网络异常措施确定患者术前特征时，与癫痫复发没有相关性。然而，在第3、4和5年，当患者的术前特征仅使用手术备用网络的异常负荷来表征时，与复发存在显著相关性(图6)。长期发作复发的机制可能与短期复发不同，手术前的临床特征可能没有那么重要。我们发现异常负荷之间的联系，预计将出现在一个患者术后和癫痫复发激励更多的调查。
图6 癫痫复发的患者在1年内复发的预测可能性较高
综上所述，我们根据异常测量和临床特征对难治性TLE患者进行评估，在预测癫痫发作1年后的预后方面取得了优异的成绩。这一联合术前分析的患者在第一年的癫痫发作结果(ILAE分级)也提供了信息。在术后一年后，手术保留的神经网络的节点异常也提示了那些在一年后最初没有致残性癫痫发作的患者癫痫复发的风险增加。
4. 讨论
我们研究了手术结果和复发与全脑术前网络和手术切除子网计算的异常负荷之间的关系。如果手术未切除的节点中有更多的非正常节点，患者在术后1年内更有可能出现较差的癫痫预后，或在5年内癫痫复发。在研究手术对异常负荷的空间影响时，我们发现无癫痫发作组异常节点的减少更为广泛。我们发现术前异常负荷和手术剩余负荷，结合患者的临床特征，可以预测术后12个月非癫痫无发作结局(介于ILAE1和ILAE 3+之间)，特异性为100%，AUC为0.91。通过对患者属性的综合描述，我们预测了患者癫痫复发的可能性，这与ILAE分级相关，因此提供了术后12个月癫痫预后的信息。最后，我们发现位于手术保留神经网络的节点异常可能是一种标记，可以识别那些最初没有癫痫发作，但手术一年后或5年后复发的患者。