2020 WCLC丨王燕教授：吡咯替尼联合阿帕替尼用于HER2突变晚期NSCLC患者公布最新数据
导语：人表皮生长因子受体2（HER2）与表皮生长因子受体（EGFR）同为EGFR家族成员，二者均为非小细胞肺癌（NSCLC）的增殖驱动基因。目前，尚无针对HER2突变NSCLC的有效酪氨酸激酶抑制剂（TKI）标准治疗推荐，对此类人群的有效治疗是目前肿瘤领域面临的难题之一。
在国际肺癌领域顶级盛会——世界肺癌大会（2020WCLC）召开之际，由中国医学科学院肿瘤医院王燕教授开展的“吡咯替尼联合阿帕替尼用于 HER2突变NSCLC：一项II期临床研究的中期分析”荣登大会poster presentation环节，目前的阶段性成果取得了令人满意的结果，其中客观缓解率（ORR）为35.7%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）为8.0个月。
本报特邀王燕教授接受专访，介绍本研究的方案设计和主要结果，并就HER2突变晚期NSCLC的治疗现状与治疗趋势发表见解。
王燕 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科
主任医师，博士研究生导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委
论坛报：请您介绍下该研究的方案设计及主要结果。
王燕教授：很高兴本项研究入选2020WCLC的poster presentation环节。对于HER2突变或扩增的NSCLC的治疗，目前尚无有效TKI标准方案推荐，国内也没有临床可及的TKI类在研新药，临床仍存在未满足的需求。
本项前瞻性、单臂、单中心临床研究充分利用国内可及临床资源，以我国自主研发的泛HER TKI药物吡咯替尼联合抗血管生成药物阿帕替尼，用于HER2突变或原发性扩增的晚期NSCLC的二线或者三线治疗。关键入组标准为组织学确诊为IV期NSCLC、HER2插入突变、HER2错义突变或原发性HER2扩增的患者，一线接受化疗或EGFR TKI治疗，稳定的脑转移且无脑膜转移的患者。治疗方案为吡咯替尼（400mg，po，qd）联合阿帕替尼（250mg，po，qd），直至疾病进展。为最大化保证患者的治疗效果，本研究采用Simon’s 最优化两阶段设计，即在第一阶段观察到基本有效率后才会进行第二阶段研究。
有效性方面，在2019年3月到2020年1月之间，研究共入组14例患者，截至2020年7月末次随访时，ORR和DCR分别为35.7% (5/14)和100% (14/14)；中位PFS为8.0个月，中位持续缓解时间（DoR）为5.3个月。所有入组患者中，主要HER2突变类型是20外显子插入突变A775_G776insYVMA。在14例患者中，除1例HER2 R811L伴Q820K突变外，其余13例不同HER2突变患者较基线时均观察到肿瘤缩小，其中5例肿瘤缩小超过30%以上，达到PR。脑转移患者和非脑转移患者之间ORR不存在差异（40% vs 33.3%）。
安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（所有级别AE）为腹泻（92.8%，13/14）、食欲降低（85.7%，12/14）、高血压（71.4%，10/14）。1例患者发生3级腹泻，未有4级治疗相关不良事件发生。
综上所述，吡咯替尼联合阿帕替尼在不同HER2突变的NSCLC经治患者中，显示出不错的抗肿瘤活性和可接受的安全性。由于WCLC2020的摘要投稿截止日期较早，实际上本研究目前已入组了33例患者，也期待早日将最终结果呈现给大家。
论坛报：目前，HER2突变晚期NSCLC患者的治疗现状如何？这类患者未来的治疗趋势是怎样的？
王燕教授：HER2突变在NSCLC中属于少见变异，中西方人群的发生率差异不大，基本均在1%~4%之间。其中，最常见突变为第20号外显子非框移插入突变，最常见的氨基酸序列亚型为A775_G776 insYVMA，约占80%。也有报道常见插入亚型为G776 delinsVC，此外常见的插入突变还有P780_Y781insGSP等。对于HER2突变NSCLC的治疗，目前NCCN指南推荐的药物有DS-8201和T-DM1，其他TKI类药物由于目前尚无高级别循证证据，因此均未受到推荐。虽然Mobocertinib（TAK-788）、Poziotinib等药物在国际会议上也有报道最新数据，ORR大约30%左右，但由于这些药物均未在国内上市，目前尚不可及。
而我国自主研发的小分子TKI类药物吡咯替尼具有良好潜力。作为一种新型口服泛HER家族的不可逆TKI，吡咯替尼可通过与胞内酪氨酸激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2的异源二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。由周彩存教授牵头开展的吡咯替尼治疗二线及以上HER2突变晚期NSCLC的研究结果于2020年刊登在JCO上，该研究结果显示，吡咯替尼单药治疗ORR为30.0%，mPFS为6.9个月，mOS为14.4个月，且不同HER2突变类型亚组均显示出良好的ORR。相较而言，本中心开展的研究入组患者很大部分为三线及以上治疗，单从目前的数据来看，ORR略优于单药研究结果，提示吡咯替尼联合阿帕替尼方案具有良好的应用潜力。
总体来说，对于HER2突变NSCLC，除了目前NCCN指南推荐的2个抗体偶联药物以外，目前没有任何一个小分子TKI得到推荐。从这一角度来看，本研究呈现出的出色数据更加令人对其最终结果保持期待。
论坛报：在HER2突变晚期NSCLC治疗领域，目前有哪些亟待解决的临床问题？
王燕教授：HER2突变NSCLC的治疗难点较多，个人认为目前亟待解决的问题有以下几点。
其一，HER2突变在NSCLC中的发生率较低，因此在检测上对临床提出了较高要求，大多均需要通过NGS等检测手段才能明确突变类型。而由于HER2突变类型较多，同一类型还包含多种不同突变位点，现有药物针对不同突变位点人群的疗效是否有所差异，目前尚不清楚。因此，精准筛查并明确HER2突变类型，再进一步评估不同药物对不同人群的疗效差异，整体上难度较大。
其二，目前指南推荐的抗体偶联化合物的毒性较大，其与化疗相比孰优孰劣，联合方案能够提高疗效，都有待于进一步明确。
其三，目前小分子TKI多用于后线治疗，比如既往吡咯替尼单药研究以及本中心目前开展的吡咯替尼联合阿帕替尼的研究等，未来能否进军前线治疗，或者有新的联合治疗方案，这些都值得人们做更多探索。
编辑整理丨中国医学论坛报 戈闯