干燥综合征药物治疗现状与未来

原发性干燥综合征（pSS）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是唾液腺和泪腺等外分泌腺体的淋巴细胞浸润，导致口干、干眼等干燥症状，并经常伴有疲劳和疼痛全身等系统症状。肺脏、肾脏、血液等系统脏器也可受累。该病的发病机制复杂，尚无根治办法。但其治疗费用仅次于RA，给家庭和社会造成巨大经济负担，且治疗的满意度也非常低，因此非常迫切的需要寻求新的治疗方法。

药物治疗现状

2019年10月，欧洲抗风湿病联盟（EULAR）发布了第一部干燥综合征患者局部和全身药物治疗建议，治疗方法主要为经验性，仍缺乏证据支持。目前以缓解症状、减轻脏器损害、延缓疾病进展为治疗目标，局部治疗为缓解腺体干燥症状的一线治疗方法，可通过刺激或替换腺体分泌物（如人工泪液等）缓解干燥症状。对于活动性全身性系统疾病可考虑采用全身性治疗，可使用糖皮质激素、硫酸羟氯喹和甲氨蝶呤、环孢素、马替麦考酚酯、环磷酰胺等免疫抑制剂以及生物制剂。

糖皮质激素

没有大型试验探讨糖皮质激素对 SS 腺体症状的潜在益处。通常短期使用糖皮质激素可以控制腺体肿大，但不能改善干燥症状。糖皮质激素有时用于治疗 pSS 的全身表现，其方式类似于治疗其他风湿免疫性疾病。

传统合成改善病情抗风湿药

传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）主要用于腺体外症状的治疗。尽管没有csDMARD 被批准用于治疗 pSS，但有些可有效治疗某些特定表现。例如甲氨蝶呤可能有助于治疗关节炎和肌炎，霉酚酸酯、环磷酰胺可用于治疗间质性肺病，AZA 常用于治疗间质性肺炎、脊髓病和慢性活动性自身免疫性肝炎等。

羟氯喹是最常用于治疗 pSS 的免疫调节药物。从病理生理学的角度来看，羟氯喹会干扰 Toll 样受体（TLR）信号并抑制 I 型干扰素通路。羟氯喹通常用于疲劳、关节痛或肌痛的患者。然而，尽管羟氯喹在临床实践中得到广泛应用，但关于羟氯喹治疗 pSS 疗效的证据有限。

生物类DMARDs

TNF-α拮抗剂

TNF-α抑制剂不应用于任何患有 pSS 的患者，因为两项随机试验已证明其无效；此外，抗TNF 可能会增加 pSS 中淋巴瘤的风险。TNF抑制剂治疗失败，可能是TNF和I型干扰素平衡失调的结果；TNF可减少浆细胞样树突状细胞（pDCs）对IFN-α的产生，抑制TNF可导致 IFN-α分泌增加，而干扰素在pSS中发挥病理作用。

IL-1受体拮抗剂

基于IL-1可能参与pSS疲劳发生的假设，进行了一项双盲随机对照试验，评估anakinra（IL-1受体拮抗剂）对pSS的疗效。在第4周，两种不同的疲劳评分变化未达到主要终点。另外一个研究提示，疲劳与干扰素（IFN-γ诱导蛋白10和IFN-γ）无相关性，这表明IL-1和II型干扰素可能不参与介导疲劳症状，而靶向这些细胞因子的生物制剂也可能对这一症状无效。

B细胞耗竭ji剂

利妥昔单抗是针对 B 细胞及其前体上的 CD20 细胞表面标志物的嵌合单克隆抗体，已得到了较为广泛的研究。在法国 AIR注册研究的78名pSS患者中，利妥昔单抗对69%的患者有效。目前已开展4项利妥昔单抗治疗pSS的随机对照试验。

两项大的多中心试验中，一项为法国纳入120例患者的 TEARS试验，一项为在英国开展的纳入133例患者的TRACTISS试验。在TEARS试验中，接受利妥昔单抗治疗的患者虽然没有达到主要终点，但唾液流量和唾液腺超声特征（腮腺和下颌下的低回声区减少）的次要结果指标改善。在TRACTISS试验中，除了唾液流量外，任何观察指标都没有发现显著的改善。

利妥昔单抗治疗pSS的疗效未能令人满意可能与B细胞耗竭导致BAFF水平上调，对致病性B细胞产生更显著的影响。考虑到这点，一项利妥昔单抗和贝利尤单抗联合治疗pSS的随机临床试验正在开展，目前结果尚未公布。

贝利尤单抗是一种靶向BAFF的单克隆抗体，已被批准用于SLE，也在pSS中进行一项开放性标签研究。在BELISS试验中，纳入30例pSS患者（抗ssa/ro抗体呈阳性，并有以下情况之一：合并全身性并发症或唾液腺增大；病程<5年或B细胞活化的生物标志物），主要研究终点是28周时五个项目（疼痛、疲劳、干燥、全身疾病活动和B细胞活性生物标志物）中的两项改善，结果显示60%患者达到主要研究终点。目前尚没有RCT研究，但是贝利尤单抗和利妥昔单抗联合治疗的新策略为干燥综合征治疗提供了新的思路。

未来方向

1. 靶向 B 细胞的新策略

目前若干证据支持B细胞在pSS发病机制中的作用，该细胞亚群成为一个很有前途的治疗靶点。抑制B细胞的方法多种多样，包括靶向细胞因子（如抗IL-6受体抗体），直接靶向B细胞存活 [如抗CD20、抗BAFF或抗BAFF受体（BAFFR）抗体]，共刺激的抑制（如抗CD40抗体）或靶向小分子如激酶。

靶向新的细胞因子

IL-6在B细胞终末分化、B细胞活化和IgG的产生中起着重要作用。pSS患者的血清、唾液和泪液中IL-6浓度升高。托珠单抗是一种IL-6受体抗体单克隆抗，对pSS患者的安全性已经在随机对照试验中进行了评估。在ETAP研究中托珠单抗组和安慰剂组达到主要终点（ESSDAI 评分改善≥3 分）的人数没有显著差异（52.7% v 63.6%）。尽管安慰剂组的高应答率令人困惑，但这些结果表明，在大多数pSS患者中，B细胞的激活可能不是由IL-6介导的。

增强B细胞消耗

目前正在开展利妥昔单抗和贝利尤单抗联合治疗pSS的新策略，但结果尚未公布。这一策略得到了几条证据的支持。首先，利妥昔单抗诱导 B 细胞耗竭后 pSS 患者的血清 BAFF 浓度增加；第二，在BELISS研究中，贝利尤单抗暴露后，CD27+IgD−转换记忆B细胞的数量略有增加。第三，在利妥昔单抗TEARS研究中，治疗无应答的患者基线时血清BAFF浓度高于那些有治疗应答的患者。这些发现提示利妥昔单抗和贝利尤单抗联合治疗pSS有潜在治疗作用。

抗 BAFFR 抗体

在 pSS 患者中进行了抗BAFFR 抗体ianalumab（VAY736）的 IIa 、IIb 期研究，虽然未满足研究终点，但与安慰剂相比显示出积极治疗效果的趋势。表明靶向BAFFR导致B细胞耗竭和BAFF-BAFFR 通路抑制是 pSS 的一个有希望的选择，BAFF和APRIL（增殖诱导配体）是B细胞分化成熟的关键因子，泰它西普（RC 18）可同时抑制 BAFF 和 APRIL，在pSS 患者中正在进行II 期研究。

靶向协同刺激

CD40-CD40配体（CD40L）相互作用对B细胞发育、抗体产生、生发中心形成和选择性T细胞依赖性抗体很重要。在pSS患者中，CD4+T细胞对CD40L的表达高于健康个体，提示CD40-CD40L相互作用可能是pSS的一个可行性靶点。抗CD40抗体iscalimab单抗（CFZ533）在pSS患者试验显示与安慰剂相比，静脉注射iscalimab单抗治疗显著改善ESSDAI评分，结果表明抑制CD40-CD40L相互作用是一个很有前途的治疗选择，有待进一步临床验证。

淋巴毒素

淋巴毒素促进 B 细胞和 T 细胞募集到生发中心样结构，在这些结构内形成高内皮微静脉。Baminercept一种淋巴毒素-β受体 IgG1 融合蛋白，已在一项 II 期 RCT 中进行了评估，但未观察到 ESSDAI 评分显著改善。

2. CD4 + T 滤泡辅助细胞

T 滤泡辅助（TFH）细胞是生发中心样结构持续存在的主要主角，因为它们维持B细胞功能并促进高亲和力抗体的产生。通过抑制诱导性T细胞共刺激物（ICOS）-ICOS 配体（ICOSL）轴或 IL-21 信号传导阻断TFH细胞通路似乎在 pSS 中很治疗希望。但抗 ICOSL 抗体（MEDI5872）在pSS II 期试验中的初步结果显示ESSDAI 评分没有显著改善。

T细胞共刺激

阿巴西普（一种细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4-Fc 融合蛋白）调节 CD80 和 CD86 以及 CD28 之间的共刺激信号，为T细胞活化所需。两项阿巴西普在 pSS 中的开放标签研究 [NCT02915159和NCT02067910（ASAP-Ⅲ）]未达到 ESSDAI 评分从基线到第 24 周改善的主要疗效结果。因此就目前结果而言，阿巴西普似乎并未改善 pSS 患者的临床状况。

3. I型干扰素

pSS 患者高水平干扰素活性，靶向干扰素是治疗 pSS 的一种有前景的策略。BIIB059其靶向 pDC 的表面抗原，而IFNα主要由pDC细胞产生，靶向 pDC降低干扰素水平也可能对 pSS 有效。Janus 激酶抑制剂托法替布可同时抑制 I 型和 II 型干扰素，针对 pSS 患者的 RCT 研究目前正在招募。乌司奴单抗是一种抗 IL-12p40 抗体，可抑制 IL-12 和 IL-23，从而抑制 IFN-γ 途径，目前I 期开放标签试验正在招募。

国内方面，hrlL-2（一种重组人IL-2低剂量产品）、艾拉莫德（一种核因子NF-кB活化作用抑制剂）目前在国内针对SS进行临床II期研究。

总结

综上，对pSS发病机制的研究不断深入，全球正在开展多个研究项目以求在干燥综合征治疗方面取得较大进展，寻求有效的靶向治疗药物。此外，除了确定有价值的治疗靶点外，临床试验设计和pSS疾病活动评分工具的改进也有助于证明靶向药物的治疗效果。

作者：赵辉 李学义