长期疗效！K药治疗肺癌脑转移的2例长效案例分享！
肺癌是发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，中枢神经系统转移是非小细胞肺癌的常见并发症，约有40%的患者在发病过程中出现中枢神经系统转移，这类患者预后差，生存率低。脑转移的治疗方式局限于手术切除与放疗联合治疗，疗效不佳，容易导致各种神经功能缺损，影响患者生活质量。
免疫治疗在肺癌领域进展飞跃，然而这些药物的对中枢神经系统转移症状尚未有很好的研究，由于担心潜在的神经系统后遗症，脑转移未治疗的患者被排除在大多数临床试验之外。令人愉悦的是，PD1有效治疗脑转移肺癌患者的案例时常在大会、杂志上公布。日前，Thoracic Cancer杂志最新发表了2例pembrolizumab有效治疗非小细胞肺癌脑转移并长期病情稳定控制的案例，并对pembrolizumab的有效性和安全性进行了探讨。
案例
1
初诊，确诊肺腺癌
一例有严重吸烟史(吸烟指数600)的51岁男性因左颈、纵隔淋巴结肿大及右肺结节入院就诊。经超声支气管镜下穿刺活检病理证实为腺癌，因此临床诊断为IV期肺腺癌(cTxN3M1c)，患者基因检测发现既不存在EGFR基因突变，也不存在ALK基因重排。
多种化疗方案治疗后，发生脑转移，病情恶化
2012年9月21日到12月1日，患者接受4个周期的顺铂+依托泊苷化疗联合11个周期的400mg尼妥珠单抗一周一次，随后进行了12个周期的培美曲塞维持治疗（2013年1月16日到10月9日）。2014年11月25日，患者复查发现肺部病灶缩小，因此行纵隔淋巴结清扫术及右肺下叶楔形切除术，术后病理显示为大细胞癌。免疫组化如下：(CK)(+), CK7 (+), CK5/6(−), p63, CK20 (−),CD3, CD5, CD20 (+), TTF-1 (−), Napsin A (−),CgA (+/−), Syn (−), CD56 (−), CEA (−), EMA (−), Ki-67(30%+), AB-PAS (−).基因检测结果如下：FGFR3(+), PDGFR (+), RET (+), ROS1 (−), ALK (−), c-Met (−)。术后患者进行3个周期的130mg多西他塞+130mg顺铂联合化疗(2015年1月1日- 2月27日)。
直到2015年7月脑核磁复查发现，左额叶眶额回表面出现异常强化结节，并有多处脑转移灶。到10月份，患者出现头痛、恶心、呕吐等症状再次入院复查发现左额叶和右侧桥小脑角区的眶回较之前更大。2015年11月11日到12月12日，患者癫痫发作，接受全脑放疗。
开始pembrolizumab治疗，脑转移灶显著减少，31个月病情一直稳定控制
2016年1月21日至2017年1月12日，患者 接受了18个周期的pembrolizumab (100 mg/2w)治疗，疗效很惊喜，胸腹CT及脑MRI显示肺内病灶未见增大，脑内病灶均明显缩小，患者的头痛和其他症状得到了改善。安全性方面，患者在首次服用pembrolizumab 15个月后出现关节肿胀疼痛，在对症治疗后症状好转。从患者首次服用pembrolizumab到研究者提交这份报告已过31个月，患者仍在继续治疗，病情一直稳定，毫无疾病症状。
案例
2
初诊，确诊肺腺癌合并脑转移
一例有严重吸烟史(吸烟指数100)的45岁男子癫痫发作紧急入院治疗，脑部MRI检测发现，双侧枕叶，左侧丘脑，右侧小脑半球，脑桥的MRI信号异常。胸部和腹部CT显示右肺结节，病理活检证实为腺癌，因此临床诊断为IV期肺腺癌(cT2N3M1c)。
EGFR/ALK野生型，患者接受联合化疗、全脑放疗
与上一例患者相同，这例患者既没有EGFR基因突变，也没有ALK基因重排。因此在2016年12月1日至2017年1月，患者接受两周期的顺铂联合培美曲塞联合化疗。2017年1月24日至2月7日，接受全脑放疗。
Pembrolizumab治疗，28个月仍毫无疾病症状
2017年2月8日至12月1日，患者接受pembrolizumab (120 mg/3w)作为二线治疗。7月27日，在免疫治疗过程中，患者进行肺部病灶的射频消融治疗。2018年3月，脑病MRI复查未见明显的脑转移灶缩小，2018年6月胸腹部CT未见原发灶增大，无新转移灶出现。研究者的最新报告中，患者从首次用pembrolizumab到现在已过28个月，仍然毫无疾病症状。
总结
这两个案例中报道的2例脑转移肺腺癌患者，均在化疗、放疗、靶向等综合治疗后，将Pembrolizumab作为二/三线方案被实施，获得了显著的长期抗肿瘤的临床疗效，不良反应均为1/2级，可以对症治疗。
脑转移是一种非常可怕的并发症，目前主要的针对方案有手术治疗、立体定向放射治疗和全脑放射治疗。然而这些疗法提供的生存利益有限，还可能带来神经退行性变、感染、颅内出血、癫痫发作、术后中风和认知能力下降等风险。EGFR/ALK+的脑转移患者还可以考虑入脑能力强的靶向药物，而无基因突变的肺癌脑转移患者该怎么办呢？
目前已有很多研究者通过临床试验验证免疫治疗的颅内疗效，在LUNG CANCER上的一篇文章就初步探讨了nivolumab在脑转移肺癌患者的临床疗效。试验回顾性分析了2015.5-2016.8接受nivolumab治疗的患者共191例，其中有43例患者在接受免疫治疗之初具有影像确定的脑转移，其中79%的患者接受过脑部的局部治疗。
最终结果显示：脑内免疫治疗的疗效为9%，与脑外病灶的治疗疗效11%相当。疾病控制率方面，颅内的DCR率为51%，与颅外的DCR率43%一致。脑内进展的患者没有一例出现颅外病灶的有效。中位随访时间5.8个月的情况下，颅内病灶无进展时间为3.9个月，患者总PFS是2.8个月。中位OS是7.5个月。
试验中nivolumab表现出颅内颅外同步一致的有效率。但作者也提出免疫治疗在脑转移的治疗地位仍有待深入探索。期待前瞻性数据公布。
另外，在权威杂志《柳叶刀》发表了一项包含36例患者的II期临床研究结果显示：PD-1抗体Pembrolizumab用于有脑转移的晚期肺癌、晚期恶性黑色素瘤患者，脑转移缓解率约为28%。因此，对于脑转移患者，PD1单抗也可以作为治疗选择之一。
免疫治疗是癌症治疗的一场革命，PD1有效治疗脑转移肺癌患者的案例报道屡见不鲜。从长远来看，如果PD-1能够被研究证实延长脑转移患者的生存期，提高脑转移患者的生活质量，那将会是脑转移治疗的新时代！
参考文献：
1.Pembrolizumab for non-small cell lung cancer with central nervous system metastases: A two-case report.
2.Intracerebral efficacy and tolerance of nivolumab in non–small-cell lung cancer patients with brain metastases
3.Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: earlyanalysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial