肺癌美中日三大指南更新，观全球NSCLC诊疗最新发展
非小细胞肺癌的治疗进展非常迅速，国内外指南也在不断更新。在短短一周，美国NCCN，日本肺癌协会及中国CSCO陆续更新了NSCLC指南。与国外指南相比，CSCO肺癌指南具有它的独特之处。指南推荐用药兼顾到中国药物可及性，包括新药是否进入医保及经济因素，所以会发现有很多治疗方案的证据级别很高，但是却只是Ⅱ级或Ⅲ级推荐。当然，肿瘤诊治也不能落后于国际步伐。今天，小编将美日中三大指南进行对比，看看在晚期NSCLC治疗中国内外的用药抉择不同之处。
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治疗人群划分：靶向、免疫及化疗形成“三国鼎立”
各个指南对治疗方案的选择考虑，都强调先做基因检测及PDL1表达，按照驱动基因突变及PDL1表达进行后续靶向、化疗或免疫方案的抉择。人群筛选在晚期NSCLC一线治疗中起到关键作用。
1.中国CSCO指南将晚期初治NSCLC患者的治疗按照驱动基因突变情况分为两大块：
①驱动基因阳性的靶向治疗人群：分为EGFR、ALK及ROS1。
②驱动基因阴性的化疗及免疫治疗人群：分为非鳞癌及鳞癌。
2.美国NCCN指南按照患者基因突变及PDL1表达情况将治疗人群分为三大块：
①驱动基因阳性的靶向治疗人群：包括EGFR、ALK、ROS1及BRAFV600，并在备注上加了NTRK融合的检测。
②PDL1≥1%的免疫治疗人群。
③PDL1＜1%的传统化疗或化疗+免疫人群。
3.日本肺癌协会指南将鳞癌及非鳞癌患者按照基因突变及PDL1表达划分为：
①驱动基因突变的靶向治疗人群：分为EGFR、ALK、ROS1及BRAF。
②PDL1≥50%的免疫治疗人群。
③PDL1＜50%的化疗或免疫结合化疗人群。
三个指南的治疗人群划分都将靶向治疗作为基因突变的一大治疗人群，其中美国指南考虑到了5个靶点（除了EGFR/ALK/ROS1，还有BRAF及NTRK），走在精准治疗最前沿；日本指南纳入EGFR/ALK/ROS1/BRAF四个靶点；而中国指南因BRAF及NTRK靶向药尚未在国内上市，只将EGFR/ALK/ROS1人群进行划分。
另外，中国指南的治疗人群分法虽然未考虑到PDL1，PD1也在国内上市不久，但是在后续的治疗上也将PDL1≥50%的人群给予免疫治疗推荐，PD1在国内肺癌的治疗地位已在逐步提升。
注：对于肺鳞癌患者，中国指南推荐不吸烟的经活检小标本诊断的鳞癌或混合癌患者做EGFR/ALK/ROS1检测；美国指南也提出类似推荐，建议小标本确诊或混合类型患者做EGFR/ALK/ROS1/BRAF检测，不吸烟患者做EGFR/ALK检测；日本指南对肺鳞癌基因检测是非强制性的。
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EGFR突变治疗
1.一线治疗
①对于EGFR突变初治患者，中国指南I级推荐为吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼及阿法替尼，国内初治患者指南依然优先推荐一二代TKI治疗。另外，多发脑转移患者也做EGFR-TKI推荐治疗。
在II级推荐这种，有奥希替尼、吉非替尼/厄洛替尼+化疗，厄洛替尼+贝伐珠单抗以及含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
②美国NCCN指南将奥希替尼作为EGFR敏感突变一线治疗优选推荐，其他一线治疗TKI包括厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼及达克替尼。
③日本指南对于EGFR19/21突变患者，又按体能情况分为：
PS 0-1用奥希替尼（列为榜首）、达克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗及吉非替尼+化疗。
PS 2用吉非替尼或厄洛替尼治疗。
PS 3-4体能较差的患者用吉非替尼治疗。
EGFR罕见突变患者，指南上写了吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼的推荐力度较弱，且奥希替尼对原发性T790M突变的推荐力度也较弱。
三个指南在一线治疗中各有特色。由于奥希替尼在中国未获批一线适应症及考虑到药价，一线治疗首选仍为一二代TKI，而日本及美国指南都将奥希替尼作为一线首选推荐药物。另外，中国及日本指南中也体现了联合治疗的特色，比如TKI联合贝伐珠单抗，TKI联合化疗。当然，在CSCO指南中还增加了中国的自主研发TKI埃克替尼。
2.耐药后治疗
①对于TKI耐药后患者，中国指南将患者分为三类模式：
推荐局部进展的患者在原TKI基础上加用局部治疗。
对于缓慢进展患者，可做T790M检测，阳性者可换用奥希替尼。
快速进展患者如果T790M阳性，用奥希替尼；T790M阴性，可用含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
对于含铂双药化疗及TKI治疗都失败的患者，建议用单药化疗±贝伐珠单抗，或者用国产多靶药安罗替尼保底治疗。
②对于一二代TKI耐药患者，美国指南推荐，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗（放疗或手术）。如果这些患者T790M阳性，建议换用奥希替尼。对于全身多发转移患者，除了T790M可用奥希替尼外，T790M阴性患者建议用系统性治疗（即化疗）。
对于奥希替尼进展的患者，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可加用局部治疗；全身多发转移灶的患者建议转归化疗。
另外，美国指南还添加了几项重要备注：
推荐脑软膜转移患者可用奥希替尼或脉冲式厄洛替尼治疗。
阿法替尼及西妥昔单抗可以作为EGFR-TKI耐药后的治疗选择。
无论PDL1表达高低，免疫PD1/PDL1单药治疗不作为EGFR/ALK突变患者的推荐。
③日本指南中，按照T790M突变状态，分为T790M阳性的奥希替尼治疗人群，以及T790M阴性的化疗±免疫治疗人群（参照无驱动基因突变且PDL1＜50%人群的治疗）。
后线治疗中，NCCN及CSCO指南都强调了缓慢/局部进展的患者可以加用局部治疗，而非立即换药。当然，对于T790M突变的患者仍首选奥希替尼。另外，美日中指南可以看出，化疗在EGFR突变患者的后线治疗地位十分重要，而免疫治疗不作为常规推荐，甚至被还NCCN指南写明不适用。与国外指南不同，中国CSCO指南在后线治疗中单独加进了安罗替尼的使用，为国人提供多一个可选方案。
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ALK重排/融合治疗
1.一线治疗
①对于ALK阳性患者一线治疗，中国指南将阿来替尼（二代TKI）作为优先推荐，取代了既往克唑替尼地位，也是基于阿来替尼在一线完胜克唑的研究数据。其他方案还包括含铂双药化疗±贝伐珠单抗。
②美国NCCN指南将一二代TKI（阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼及克唑替尼）都列为一线治疗的1类推荐，其中阿来替尼为优选。
③日本指南方面，对于体能较好的患者（PS 0-1）一线治疗推荐阿来替尼（1类推荐）、塞瑞替尼（2类推荐）及克唑替尼（2类推荐）。对于体能较差患者（PS 2-4），推荐用阿来替尼。
在ALK-TKI一线治疗中，三个指南都将阿来替尼作为首选推荐，而其他可选药物包括一代TKI克唑替尼（3各指南推荐）及二代TKI塞瑞替尼（美国及日本）、布加替尼（美国）。另外，中国II级推荐中依然将化疗列在了可选方案。
2.后线治疗
①中国指南将TKI耐药患者分为三种不同的二线治疗人群：
无症状患者可以继续用原TKI加上局部治疗，或对于克唑替尼耐药患者可用阿来替尼/塞瑞替尼。
有症状且为颅内/寡转移患者可用原TKI+局部治疗，或一线克唑耐药后可用阿来/塞瑞替尼，或用含铂双药化疗±贝伐珠单抗+局部治疗。
有症状伴多发进展的患者，克唑耐药可用阿来/塞瑞替尼/化疗（II级推荐）；二代TKI耐药后可用含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加临床试验（II级推荐）。
三线治疗，指南推荐单药化疗±贝伐珠单抗，或安罗替尼（III级推荐）。
②美国指南推荐，克唑替尼耐药后的患者，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗，或者换用二代TKI（布加、塞瑞及阿来替尼），再次进展后可用三代TKI劳拉替尼，或化疗。对于有症状的多发转移患者，建议用二代TKI。
二代TKI耐药后，无症状或脑转移或全身寡转移患者，可在原TKI基础上加用局部治疗。有症状伴多发转移的患者，用劳拉替尼或化疗。
③日本指南推荐，一线克唑耐药后，可用阿来替尼（优选）或塞瑞替尼，劳拉替尼的推荐级别较弱。后线患者也可选择化疗±免疫治疗。体能较差患者建议最佳支持治疗。
ALK二线及以后的治疗，三个指南都推荐阿来替尼及塞瑞替尼作为可选方案，布加替尼也在NCCN指南中获得推荐。对于缓慢/局部进展患者，美国及中国指南中仍然可选原TKI+局部治疗的方案。另外，对于多次耐药后的患者，指南都推荐化疗或劳拉替尼（NCCN指南）。
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ROS1重排治疗
①中国指南推荐克唑替尼作为一线首选治疗，另外还有化疗可做选择。
一线耐药后，无症状患者可以继续用克唑加上局部治疗。有症状且为颅内/寡转移患者可用克唑+局部治疗，或用含铂双药化疗±贝伐珠单抗+局部治疗。
有症状伴多发进展的患者，可用含铂双药化疗±贝伐珠单抗或参加临床试验（II级推荐）。
三线治疗，体能好的可用单药化疗±贝伐珠单抗或参加临床试验，体能差的患者用最佳支持治疗。
②NCCN指南推荐一线可用克唑替尼（优选）或塞瑞替尼治疗，进展后用劳拉替尼或化疗。
③日本指南推荐，一线治疗可选克唑替尼，进展后可用化疗±免疫治疗。
ROS1突变一线治疗，三大指南都推荐克唑替尼作为首选，但进展后可选靶向药物较少，除了缓慢/局部进展患者依旧可加用局部治疗外，后线治疗只能转归化疗或劳拉替尼（NCCN推荐）。
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BRAF突变治疗
①美国指南推荐达拉非尼+曲美替尼或化疗作为一线治疗可选方案，在治疗进展后交叉使用（化疗进展用靶向，靶向进展用化疗）。
②日本指南也推荐达拉+曲美替尼双药联合作为一线治疗，进展后用化疗±免疫治疗。
③中国指南未作特殊推荐，归在无驱动基因突变治疗中，与国内未获批BRAF靶向治疗适应症有关。
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NTRK融合治疗
NTRK融合只在美国NCCN指南中单独列出，推荐拉罗替尼或化疗作为一线治疗，进展后交叉使用。
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无驱动基因突变的治疗
1.中国CSCO指南
非鳞NSCLC
①一线治疗：
在原本含铂双药化疗的I级推荐上，本次更新增添了I级推荐贝伐珠单抗联合含铂双药化疗+贝伐珠单抗维持治疗（1A类及2A类证据）。对于不适合铂类化疗患者，I级推荐可选吉西他滨+多西他赛；吉西他滨+长春瑞滨。II级推荐中，新增K药用于PDL1≥50%患者，以及K药+培美曲赛+铂类方案。III级推荐中，新增紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗+阿特珠单抗（Tecentriq）。
对于体能较差的患者，推荐单药化疗为主，双药化疗作为II级推荐。
②二线治疗：
I级推荐O药（nivolumab，Opdivo）、多西他赛或培美曲赛治疗。II级推荐K药用于PDL1≥50%患者。III级推荐阿特珠单抗治疗。
③三线治疗：
对于体能较好的患者（PS0-2），新增I级推荐O药、多西他赛、培美曲赛及安罗替尼。
鳞癌NSCLC
①一线治疗：
除了含铂双药化疗外，本次更新在II级推荐中增添了两项免疫治疗：K药用于PDL1≥50%；K药+紫杉醇+铂类。III级推荐加了白蛋白紫杉醇+卡铂。
体能差的患者建议单药化疗。
②二线及三线治疗：
二线治疗，I级推荐为O药、多西他赛或培美曲赛治疗。II级、III级推荐新增K药及阿特珠单抗治疗。
三线治疗，I级推荐为O药、多西他赛；II级推荐为安罗替尼。
2.美国NCCN指南
①一线治疗中，对于PDL1≥50%的患者指南优选K药单药治疗，在PDL1表达1-49%的患者中，体能差的患者可以考虑K药单药治疗。PDL1≥1%患者的推荐方案包括含铂双药化疗联合K药、含铂双药+贝伐+阿特珠单抗。一线治疗稳定后，非鳞癌可以用K药，或K药+培美，或阿特珠单抗±贝伐单抗进行维持治疗知道进展；鳞癌可用K药或紧密观察进行维持治疗。
②对于PDL1＜1%的患者，可用免疫（K药/阿特珠单抗）+含铂双药化疗治疗，或者双药化疗±贝伐单抗。方案较多，这里不细作说明。
③一线治疗进展后，非鳞癌可用O药，或K药，或阿特珠单抗免疫单药治疗，或用化疗（多西他赛、培美曲赛、吉西他滨、雷莫卢单抗+多西他赛）。鳞癌一线进展后方案与非鳞癌基本相同，只少了一个培美曲赛化疗。
3.日本肺癌协会指南
①对于PDL1≥50%的患者，一线治疗，体能较好（PS0-1）可选K药单药或PD1/PDL1+含铂化疗。PS 2患者可用化疗或K药。PS 3-4用最佳支持治疗。
②对于PDL1＜50%患者体能好的（PS0-1）可用含铂化疗±PD1/PDL1治疗，PS 2患者用单药化疗或含铂双药。体能差用最佳支持治疗。
③后线治疗，仍按体能情况进行用药选择。体能好的（PS0-2）可用化疗单药或免疫治疗（限于既往未用过），体能差的用最佳支持治疗。
三个指南对比，对于无驱动基因突变患者，中国指南仍以化疗及贝伐作为首选（I级推荐），免疫治疗近期虽然非常火热，但考虑到价格及上市因素，多出现在II级及III级推荐，这是与国外指南最大的差异。另外，国产药安罗替尼也成为非鳞癌及鳞癌患者的后线保底治疗。相比之下，美国NCCN指南已经将keynote042的结果写上指南，除了人群划分中将PDL1≥50%改成≥1%，PDL1表达1-49%体能差的患者也已经给予K药单药推荐。
三个指南对用药方案推荐各有特色，布局架构也不一，CSCO指南的“中国”突出。
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展望
国内CSCO指南与国外对比更适用于国内，指南中不但考虑到了经济因素，还增添了不少国产药。希望日后国内的PD-1/PD-L1会在国内获批用于肺癌的治疗，并且看到更多免疫治疗在早期或者局部晚期患者的数据，包括新辅助治疗、辅助治疗、中晚期患者的维持治疗等，这些新数据的出现，将对临床实践有更大的帮助。此外，肺癌靶向治疗的更新也是值得期待的。
参考文献：
1. Hiroaki Akamatsu et al. The Japanese Lung Cancer Society Guideline for non-small cell lung
cancer, stage IV.2019
2.2019年CSCO肺癌指南
3. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)Non-Small Cell Lung
Cancer Version 4.2019