2018ESMO肺癌靶向进展一览
继ASCO及CSCO重磅会议,2018年10月19日-23日欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)将于在德国慕尼黑隆重召开。本次会议将有多项瞩目的研究结果公布,今天小编带大家捷足先登大会上即将发布的非小细胞肺癌靶向治疗重点内容。
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一
EGFR突变
1、奥希替尼治疗EGFR20ins(+)的NSCLC患者临床试验
Osimertinib treatment for patients with EGFR exon 20 insertion positive non-small cell lung cancer
试验纳入17例EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者,接受奥希替尼80mg/d治疗。患者的先前治疗如下表(10个接受过含铂化疗,2个用过阿法替尼),结果显示ORR为6%(1PR、13SD、3PD),2个患者还没结束治疗,中位PFS为3.7个月,35%患者在5个月达到DCR。结果提示奥希替尼治疗EGFR20ins阳性患者疗效不佳。
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2、对EGFR-TKIs短期反应的NSCLC患者显示TP53突变有高发生率。
Short-term responders of non-small cell lung cancer patients to EGFR tyrosine kinase inhibitors display high prevalence of TP53 mutations and primary resistance mechanisms
试验入组EGFR19及21突变阳性的肺腺癌患者,将对1代EGFR-TKI有短期反应(PFS<6个月)的16个患者的基因谱与12个对TKI有长期反应(PFS>24个月)的患者进行对比,发现拥有长期反应的患者年纪更轻,TP53突变较少(13% vs 88%),且EGFR扩增发生率较少。试验也对其他可能影响反应时间的因素进行了分析,比如PTEN缺失、BIM多态性、EGFR及其他靶点(ERBB2、MET、HRAS、AKT1)的扩增。试验所研究的耐药机制较复杂。
3、阿法替尼和吉非替尼(或厄洛替尼),何者接奥希替尼疗效更好?
Which of afatinib and gefitinib/erlotinib is the better EGFR-TKI to be followed by osimertinib?
试验纳入了111例经奥希替尼治疗的T790M突变阳性NSCLC患者,按之前TKI使用划分为阿法替尼及1代EGFR-TKI组,结果显示之前使用阿法替尼的患者ORR及DCR明显高于1代EGFR-TKI组(ORR分别为82.9%vs53.9%,DCR为91.4%vs71.1%),阿法替尼组的PFS优于1代EGFR-TKI组(15.7vs8.9个月),目前试验还在跟进。初步研究结果提示续接奥希替尼,阿法替尼比1代EGFR-TKI能让患者获益更多。
4、奥希替尼治疗颅内转移的ASTRIS韩国亚组真实世界数据。
Real world data of osimertinib in patients with central nervous system (CNS) metastasis in ASTRIS Korean subset
ASTRIS研究纳入了T790M(+)的晚期NSCLC患者(包括脑转移),用奥希替尼治疗。亚组分析,在466例韩国患者中,CNS占了68.1%(一共只评估了310例)。310例患者的PFS为12.4个月,其中脑转移的PFS为10.8个月,无转移患者为11.0个月。OS未达到。AE发生率为24.9%,致死AE占了2.8%。数据截取可以看出,无论有无脑转移,奥希替尼都能体现出其疗效。
5、厄洛替尼±贝伐单抗治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者
A randomized phase II trial of erlotinib or erlotinib and bevacizumab in patients with advanced EGFR mutant non-small cell lung cancer(NSCLC)
试验纳入了EGFR 19或21突变阳性患者,给予厄洛替尼150mg qd,试验组加用贝伐单抗15mg/kg ,3周一次。经过了23个月的中位随访时间,观察到69例PFS事件,两组的PFS无统计学差异(EB17.9% vs E13.5%),ORR无差异(83% vs 81%)。OS无法评估。AE发生情况为皮疹(EB26% vs E18%),腹泻(9% vs 13%),高血压(40% vs 22%)及蛋白尿(12% vs 0%)。
6、阿法替尼+贝伐单抗联合用于奥希替尼治疗失败后的EGFR(+)晚期NSCLC的多中心、前瞻性、单臂II期临床试验
Afatinib (AFA) plus bevacizumab (BEV) combination after osimertinib (OSIME) failure for advanced EGFR-mutant non-smallcell lung cancer (NSCLC): A multicenter prospective single arm phase II study (ABCD-study)
该试验纳入了奥希替尼治疗失败后的EGFR(+)NSCLC患者。阿法替尼给药方式为30-40mg qd,贝伐单抗为15mg/kg(3次每周),直到疾病进展。试验计划根据不同的耐药机制来分析疗效。
7、日本东北研究组:阿法替尼一线治疗EGFR(+)的晚期NSCLC老年(≥75岁)患者II期临床研究
A phase II study of first-line afatinib for patients aged 75 or older with EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer:North East Japan study group trial NEJ027
该试验为单臂、多中心、开放试验,纳入了38例≥75岁的EGFR(+)晚期或复发性非鳞状NSCLC,给予阿法替尼40mg/d治疗。结果得出ORR为75.7%,DCR为89.2%,中位PFS为14.3个月。≥3级的不良反应有腹泻(26.3%),口腔炎(13.2%),皮疹(5.3%),胃口差(13.2%),指甲异常(10.5%)及肺炎(5.3%)。其中78.9%的患者因不良反应进行减药。
8、TKIs在EGFR(+)软脑膜转移NSCLC患者的治疗方案
Management of leptomeningeal metastases in EGFR mutated non-small cell lung cancer: Analysis of tyrosine kinase inhibitors sequence
该回顾性试验纳入了70例患者(2003-2018年),对患者病情、用药、OS、PFS、DCR等进行了评估。结果发现初治至软脑膜转移的中位时间为17.5个月,中位治疗线数为2,LM开始后中位OS为7个月。其中40例接受了二线TKI治疗(PFS为3个月)。21例在治疗过程中从其他TKIs换成厄洛替尼,其中10例一直用厄洛替尼治疗(包含增量或联合贝伐单抗),2例换成阿法替尼或吉非替尼,4例因T790M(+)而该药奥希替尼。厄洛替尼6个月的PFS率为41%,中位OS为6个月,DCR为62%。阿法替尼或吉非替尼的OS仅有<2个月,高剂量的厄洛替尼中位OS为3个月,DCR为80%。奥希替尼的OS为10个月,DCR为100%。结果显示一线TKI治疗后进展的LM患者用厄洛替尼治疗可延长生存时间,且高剂量的厄洛替尼可以抵抗耐药。
9、瑞士的队列研究:奥希替尼治疗T790M(+)NSCLC的复发情况
Patterns of recurrence to Osimertinib in T790m positive NSCLC: A Swiss cohort study
该试验分析了50例经治疗(≥1线)的T790M(+)NSCLC患者,给予奥希替尼治疗。ORR为83%,中位PFS为15.1个月,中位OS为25.1个月,中位随访时间为15.3个月,中位治疗持续时间为18.1个月。PD分为全身性PD及寡病灶PD(PD≤5个病灶)。数据截取分析时,52%患者出现PD(73% Oligo-,27%全身性),寡病灶PD的中位治疗持续时间为19.6个月vs全身性PD6.5个月。另外,结果也说明奥希替尼结合局部治疗对oligo-PD的患者拥有更好的获益。
10、MDM4基因多样性会影响晚期肺腺癌TKI治疗的预后。
The functional MDM4 genetic variant in advanced lung adenocarcinoma patients treated with EGFR-TKIs
入组384例IIIB or IV肺腺癌患者,其中181例患者EGFR阳性突变。患者每日接受250mg的吉非替尼一线治疗,对比MDM4 rs4245739 A>C基因型和MDM4 rs4245739 AA基因型患者的预后情况。
总体患者中,rs4245739 A>C基因型患者PFS、OS显著高于rs4245739 AA基因型患者(PFS:22.9vs.10.9个月, P< 0.001; OS: 27.3vs.16.5个月, P= 0.003)。经过亚组分析,EGFR突变的患者亚组中,rs4245739 A>C基因型患者PFS、OS同样显著高于rs4245739 AA基因型患者(PFS:28.8vs.14.7个月, P=0.022; OS: 31.4 vs. 19.2个月; P=0.047)。
MDM4 rs4245739基因型预计可以作为肺腺癌患者TKI药物治疗后的预后指标,给广大EGFR突变的肺腺癌患者提供个性化治疗的新思路。
11、MET抑制剂tepotinib+吉非替尼治疗MET+或EGFR+的NSCLC患者II期临床试验
Phase II study of tepotinib + gefitinib (TEP+GEF) in MET-positive(MET1)/epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutant (MT) nonsmall cell lung cancer (NSCLC)
tepotinib是一种高效MET抑制剂,与一代TKI联合可以治疗MET+EGFR耐药的非小细胞肺癌患者,该研究结果将获得口头报道,续观。
二
ALK突变
1、色瑞替尼联合瑞博西尼治疗ALK+非小细胞肺癌
1392p-Dose-determination results from a phase Ib/II study of ceritinib (CER) 1 ribociclib (RIB) in ALK-positive (ALK1) non-small cell lung cancer (NSCLC)
27例患者入组试验,分别入组下面5个剂量组。其中8例患者未接受抗ALK药物治疗,14例患者接受过克唑替尼治疗,5例患者接受过3代ALK抑制剂治疗。未接受ALK抑制剂治疗组ORR为50%,接受过克唑替尼治疗的患者组ORR为64%,接受过3代ALK抑制剂治疗的患者组ORR为0。5个剂量组中,接受色瑞替尼300mg联合瑞博西尼200mg剂量的患者组具有可接受的不良反应和初步的疗效。
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2、ensartinib治疗ALK突变非小细胞肺癌患者颅内有效率。
1496p-Intracranial activity of ensartinib in patients with anaplastic lymphoma kinase positive (ALK1) non-small cell lung cancer (NSCLC)
入组77例患者有:未接受过全身治疗的患者(1st line),只接受过克唑替尼治疗的患者(2st line),接受克唑替尼和二代AKL抑制剂药物治疗的患者(3st line)。试验结果为,共有23例患者脑病灶进展。在入组时就存在脑转移灶的患者组中,1st line组的颅内有效率为100%,2st line组的颅内有效率为54%,3st line组的颅内有效率为33%,所有患者的疾病控制率为100%。结果显示ensartinib对颅内病灶有效。
3、艾乐替尼治疗ALK阳性非小细胞肺癌的真实世界研究。
1393p-Safety profile and effectiveness of alectinib in the real-world surveillance study of 1251 Japanese patients with ALK-positive nonsmall cell lung cancer
试验入组1251例日本患者,18%的患者接受过一线治疗,32%的患者接受过二线治疗,50%的患者接受过三线及三线以上的治疗,41%的患者存在脑转移。中位OS尚未达到,12个月的总生存率为82.4%,18个月的总生存率为76.2%。总体药物不良反应率为53.6%,大部分为Ⅰ/Ⅱ级试验。试验结果表明,艾乐替尼对日本ALK阳性非小细胞肺癌患者具有可接受的不良反应和临床疗效。
4、一项研究中国ALK+非小细胞肺癌患者克唑替尼的耐药机制的试验。
1394p-A multicenter study of mutational profiling of Chinese ALK+ nonsmall cell lung cancer patients with acquired resistance to crizotinib using next generation sequencing
试验入组42例克唑替尼耐药患者,通过基因检测发现,29%的患者发生继发性ALK点突变,14%的患者出现KRAS突变,12%的患者出现EGFR突变,并且还发现了IGF1R, GPR133, CDH18和HSD17B3突变的患者。试验结果为医患朋友提供ALK+肺癌患者克唑替尼耐药机制的新思路。
5、ALK抑制剂对不同ALK融合型肺癌患者的疗效相似。
1395p-Lung cancers carrying distinct ALK fusion variants demonstrate similar responsiveness to ALK tyrosine kinase inhibitors
试验入组64例俄罗斯ALK+非小细胞肺癌患者,患者既往接受过克唑替尼/色瑞替尼/艾乐替尼的治疗。试验结果为,EML4/ALK融合1型患者的中位PFS与其他ALK 融合型患者相差不多 (19VS21个月, p =0.604), ALK融合“short”型患者的有效率、ALK融合“long”型患者的有效率与其他ALK 融合型患者相差无几(88%vs77%vs81%,P=0.753)
6、PROFILE 1005的亚组分析:评估克唑替尼对ALK+非小细胞肺癌老年患者的安全性和有效性。筛选患者特征为≥65岁,既往接受过≥1线的全身治疗。
1396p-Efficacy and safety of crizotinib in previously treated patients (Pts) with ALK1 advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) aged≥65 years (y)
65–70岁患者组和>70岁患者组的不良反应分别为:视力障碍 (54.8% & 45.6%), 恶心(50.5% & 57.0%), 水肿 (43.0% & 57.0%), 呕吐 (41.9% & 51.9%) 和腹泻(39.8% & 48.1%),大部分为1/2级不良反应。ORR,PFS如下图所示。
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7、PROFILE 1005研究:探究克唑替尼超过一年治疗ALK+非小细胞肺癌的有效性和安全性。
1397p-Long-term safety of crizotinib in previously treated patients (pts) with ALK-positive advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)
患者均接受过≥1线系统治疗。240例患者克唑替尼治疗1–2 年,248例患者克唑替尼治疗>2 年。1–2 年治疗的患者的最常见不良反应和>2 年治疗的患者的最常见不良反应分别为视力障碍 (65.8% vs69.4%), 恶心(57.5% vs 58.1%), 腹泻 (54.2% vs 61.3%),呕吐 (49.6% vs 46.4%)和水肿 (47.1%vs 60.1%),结果显示并没有出现新的安全问题。
8、一项对比ensartinib和克唑替尼对ALK+非小细胞肺癌疗效的Ⅲ期临床研究,入组患者要求未接受过ALK抑制剂治疗或者接受过一线全身化疗。
1500TiP-eXalt3: Phase III randomized study comparing ensartinib to crizotinib in anaplastic lymphoma kinase positive non-small cell lung cancer patients
试验进行中,期待结果。
9.艾乐替尼对比克唑替尼治疗初治ALK阳性晚期NSCLC患者的全球III期研究ALEX中针对EML4-ALK亚组人群的疗效。
Impact of the EML4-ALK variant on the efficacy of alectinib (ALC) in
untreated ALK1 advanced NSCLC (aNSCLC) in the global phase III
ALEX study。
该结果将得到口头报道,后续报道。
三
ROS1突变
1、一项克唑替尼治疗ROS1+非小细胞肺癌疗效真实世界疗效统计
The efficacy and safety of crizotinib in patients with ROS1 positive
advanced stage NSCLC: The real-world experience from Turkey
克唑替尼治疗ROS1阳性的初治及经治的非小细胞肺癌患者。整体有效率为59.5%,其中CR率为9.5%,PR率为50.0%。疾病控制率为83.3%。中位PFS是13.2月,12个月的PFS率为53%。中位OS是25个月。
2、克唑替尼治疗ROS1+非小细胞肺癌耐药机制
102p-Potential resistance mechanisms revealed primary resistance to crizotinib in ROS11 non-small cell lung cancer using next generation sequencing: A multicenter study
分析23例克唑替尼经治的ROS1+肺癌患者,73.9% (17/23)的患者发生继发性耐药,13.04% (3/23)的患者发生原发性耐药。在原发性耐药患者中,1例患者检测出BCL2L11缺失,1例患者检测出PTEN突变,1例患者检测出KIT突变。继发性耐药患者的PFS显著高于原发性耐药患者(14.5 vs. 2.3个月, P < 0.001)。
BCL2L11缺失,PTEN突变和KIT突变可能是ROS1+肺癌患者克唑替尼耐药的分子机制。
3.劳拉替尼治疗ROS1的晚期NSCLC患者。
Efficacy of lorlatinib in patients (pts) with ROS1-positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and ROS1 kinase domain mutations。
结果会议当天展示,见后续报道
四
RET融合
1、一项评估凡德他尼对RET融合的非小细胞肺癌患者的有效性和安全性评估
1487p-LURET: Final survival results of the phase II trial of vandetanib in patients with advanced RET-rearranged non-small cell lung cancer
19例患者每日口服300mg的凡德他尼,试验结果为,中位PFS为6.5个月,中位OS为13.5个月,12个月的OS率为52.6%。结果显示,凡德他尼对对RET融合的非小细胞肺癌患者具有临床疗效。
2、105p-Detection and clearance of RET variants in plasma cell free DNA (cfDNA) from patients (pts) treated with LOXO-292
一项探究LOXO-292清除RET突变等位基因序列疗效的研究,试验结果为:96%的患者RET突变等位基因序列减少,44%的患者RET突变等位基因序列完全清除。
五
BRAF突变
1、BRAF V600突变非鳞非小细胞肺癌患者入组AcSe´ trial试验。
1488p-Vemurafenib in patients (pts) harboring BRAF V600 mutation: Results of non-small cell lung cancer (NSCLC) cohort from the AcSe´ trial
101例患者接受维莫非尼治疗,试验结果为,ORR为44.9%,中位DoR为6.5个月,中位PFS为5.2个月,中位OS为9.3个月。
六
其他靶向药研究
1、TP53基因突变对TKI治疗的癌基因驱动NSCLC患者生存率的影响
TP53 mutations impair overall survival of TKI-treated patients with oncogene-driven NSCLC
试验主要观察TP53基因突变是否影响靶向药治疗的总生存期(OS),共纳入149例EGFR阳性及76例ALK阳性患者,得出TP53突变在EGFR(+)及ALK(+)患者中分别占了34%及19%,且TP53突变患者拥有较差的中位OS,分别为EGFR+(24 vs 40个月)、ALK+(24 vs 53个月),P值均<0.05。结果提示TP53影响了用TKIs治疗患者的OS,可能需要制定新的治疗策略。
2、难治性非小细胞肺癌患者因安罗替尼治疗的不良反应,剂量调整和治疗中断。
1390p-Dose modification and therapy interruption due to adverse events in treatment with anlotinib for refractory advanced NSCLC: Data from ALTER0303
常见的≥3级不良反应为:高血压(13.3%)、低钠血症(4.8%), 手足综合症(3.7%), 咯血(3.1%),谷酰转肽酶水平上升(2.7%),高三酸甘油脂血症(2.4%), QT间期延长(2.4%), 脂肪酶水平上升(2.4%), 蛋白尿(2.4%),口腔黏膜炎 (1.0%),腹泻(1.0%),血胆红素过多(1.0%).
下图为各种因不良反应而中断治疗患者的比例和剂量调整方案。
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3、双靶点药(EGFR及cMET):JNJ-372治疗晚期NSCLC的I期试验结果更新
JNJ-61186372 (JNJ-372), an EGFR-cMET bispecific antibody, in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): An update on phase I results
进行中的I期试验提示,JNJ-372(EGFR及MET双靶点药)的二期试验推荐剂量为1050mg。该药的服用方式为每周一次,4周1周期,随后以2周一次给药。截至4月13日,试验共有55个患者完成第一(剂量递增试验)和第二部分(剂量扩增试验),期间出现的不良反应有输液相关反应(56%)、皮疹(53%)等等,有3个≥3级AE(肌痛、中性粒细胞减少及水肿)。30例EGFR(+)患者使用700mg剂量,出现8个PR(其中6个已经对1代或/和3代EGFR-TKI产生耐药)。最长的治疗时间为13.6个月。结果说明该药安全性可控,对EGFR(+)患者可能有一定作用。
4、评估尼达尼布联合一周注射一次多西他塞(T1)对比尼达尼布联合三周注射一次多西他塞(T2)二线治疗非小细胞肺癌的安全性比较。试验结果显示T2组的不良反应率普遍高于T1组,表明尼达尼布联合一周注射一次多西他塞的治疗方案的安全性更高。
1404p-Safety of nintedanib plus docetaxel in advanced non-squamous NSCLC (nsNSCLC) patients: The preliminary results of the SENECA (second-line nintedanib in non-small cell lung cancer) trial
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5、M6620(ATR抑制剂)联合吉西他滨三线治疗非小细胞肺癌,ORR为12.5%,临床获益率为16.7%。
1437P-Phase I dose expansion data for M6620 (formerly VX-970), a first-inclass ATR inhibitor, combined with gemcitabine (Gem) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC)
6、一项探究PEGPH20联合多西他塞治疗非小细胞肺癌安全性和有效性的Ⅰb期研究,入组患者需经一线含铂化疗失败并接受过≤3线全身治疗。因其他治疗方案:PD-1的出现,试验终止。
1439p-HALO 107-201: A phase Ib, open-label, multicenter study of pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) 1 docetaxel in patients (pts) with recurrent locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC)